La cétogénèse
I. Généralités
la β-oxydation des acides gras produit une grande
quantité d’acétyl-CoA (par exemple : le palmitate donne 8
acétyl-CoA).
Pour être oxydés, ces acétyl-CoA sont normalement pris en charge
par une voie métabolique complexe : Le cycle de Krebs.
L’incorporation des acétyl-CoA dans le cycle de Krebs nécessite
la présence en concentration suffisante d’un composé à 4
carbones : l’oxaloacétate.
La synthèse d’oxaloacétate s’effectue à partir du glucose et est
donc bloquée pendant le jeun. Dans cette situation, on a au
contraire la formation du glucose à partir de l’oxaloacétate
(néoglucogenèse) au niveau du foie.
Dans ces circonstances l’utilisation(…) la β-oxydation elle-même
est bloquée, car les CoA libres nécessaires à son bon
déroulement ne sont plus libérés par le cycle de Krebs.
Il existe une voie métabolique de dérivation qui permet
l’exportation des acétyl-CoA vers d’autres cellules où le cycle
de Krebs sera capable de les oxyder : La cétogenèse. Elle permet
également de libérer des molécules de CoA libres qui vont être
utilisés pour continuer la β-oxydation
II. Formation des corps cétoniques
La 3-cétothiolase est identique à l’enzyme de la
β-oxydation, que nous avons vu précédemment. Cette réaction est
parfaitement réversible et peut fonctionner dans le sens de la
cétogenèse ou de la β-oxydation.
L’HMG-CoA synthase est une enzyme mitochondriale commune à la
voie de biosynthèse du cholestérol.
L’équilibre thermodynamique est favorable à la formation d’HMG-CoA.
Du fait du clivage de la liaison thio-éther de l’acétyl-CoA
riche en énergie.
La décarboxylation en acétone constitue une perte énergétique
pour l’organisme car l’acétone est très difficilement
métabolisable.
A. Bilan biochimique
2 acétyl-CoA
--> acétoacétyl-CoA +
CoA-SH.
Acétyl-CoA + acétoacétyl-CoA -->
HMG-CoA + CoA-SH.
HGM-CoA
--> Acétoacétate +
acétyl-CoA.
Acétoacétate + NADH, H+
--> β-hydroxybutyrate + NAD+.
2 acétyl-CoA + NADH, H+
--> β-OH-butyrate + NAD+ + 2
CoA-SH.
B. Bilan de l’oxydation du palmitate
Activation en palmityl-CoA
-2.
7 "tours" de β-oxydation
35
8 acétyl-CoA
96.
Total 129 ATP.
C.
Bilan de l’oxydation du
palmitate combinée à la cétogenèse
Activation en palmityl-CoA
-2.
7 "tours" de β-oxydation
35.
bilan énergétique de la cétogenèse (4 β-OH-butyrate x 2
acétyl-CoA) :
4 NADH, H+ consommés (x3 ATP)
-12.
Total 21 ATP.
La cétogenèse en elle-même ne consomme que peu d’énergie.
Cependant, au niveau du foie, l’oxydation des acides gras,
combinée à la cétogenèse produit beaucoup moins d’ATP que
l’oxydation complète via le cycle de Krebs.
Cette oxydation incomplète permet néanmoins la libération de CoA
libre, nécessaire à la poursuite de la β-oxydation et à la
formation d’équivalents réducteurs (FAD, NAD+)
D.
Métabolisme des corps
cétoniques au niveau sanguin
L’acétone est une molécule volatile qui peut être
éliminer au niveau pulmonaire. L’acétoacétate et le β-hydroxybutyrate
sont des acides organiques qui peuvent être éliminer au niveau
rénal.
L’oxydation des corps cétoniques est dans possible dans les
tissus extra-hépatiques grâce à la présence de 2 enzymes
(absentes du foie).
Dans premier temps, les corps cétoniques sont réactivés en
acétoacétyl-CoA.
III.
Oxydation des corps cétoniques
|
La succinate
thiokinase est également une enzyme impliquée dans le cycle
de l’acide citrique. |
|
A. Bilan de l’oxydation du β-hydroxy-butyrate
1- transformation en acétoacétate : 1 NADH, H+
formé 3.
2- activation en acétoacétyl-CoA
-2 (ou -1) .1
3- oxydation de l’acétoacétyl-CoA : 2acétyl-CoA
24.
Total 25 ATP (ou 26).
B.
Bilan de l’oxydation du palmitate
combinée à la cétogenèse
Activation en palmityl-CoA :
-2.
7 "tours" de β-oxydation :
35.
C.
Bilan énergétique de la cétogenèse
4 NADH, H+ consommés :
-12.
4 β-hydroxybutyrate oxydé (4 x 25 ou 26)
100 (ou 104).
Total : 121 ATP (ou 125).
D.
Métabolisme général des corps
cétoniques
IV. Régulation
|
|
1
: contrôle de la lipolyse au niveau des tissus adipeux : Les acides gras libres, issus de l’hydrolyse des triglycérides au niveau des tissus adipeux, sont les précurseurs directs des corps cétoniques formés au niveau hépatique. Les facteurs régulant la lipolyse (notamment l’insuline) sont donc importants pour le contrôle de la cétogenèse. |
1 : Suivant que l’activation de l’acétoacétate se fasse par l’acétoacétyl-CoA synthase (-2 ATP) ou grâce au succinyl-CoA (-1 ATP)
2 : orientation vers l’estérification ou la β-oxydation
la carnitine palmitoyl-transférase I est l’enzyme
limitante qui oriente les acides gras vers la β-oxydation.
Elle est inhibée par le malonyl-CoA, premier intermédiaire dans
la voie de biosynthèse des acides gras. La concentration en
malonyl-CoA augmente après un repas et diminue au cours du jeun
(régulation de l’acétyl-CoA carboxylase).
3 : partage entre le cycle de Krebs et la cétogenèse
l’entrée des acétyl-CoA dans le cycle de Krebs
dépend de la concentration en oxaloacétate. Cette concentration
est augmentée après un repas (glycolyse) et fortement diminuée
au cours du jeun (oxaloacétate utilisé pour la néoglucogenèse).
Cétogenèse et
insuline
-l’insuline inhibe la lipase hormono-sensible au
niveau du tissu adipeux.
-l’insuline active l’acétyl-CoA carboxylase ; le produit de
cette réaction : le malonyl-CoA inhibe la carnitine
palmitoyl-transférase (inhibition de l’entrée des acides gras
dans la mitochondrie).
-l’insuline inhibe la néoglucogenèse et favorise donc la
formation d’oxaloacétate.
-une carence en insuline va activer la lipolyse, activer la
β-oxydation, et inhiber l’entrée des acétyl-CoA dans le cycle de
Krebs.
Lors du diabète de type I (insulinodépendance), cette
augmentation anormale de la cétogenèse peut conduire au coma
acido-cétosique.
Les corps cétoniques sont des acides organiques qui deviennent
toxiques à une concentration excessive (décompensation du pH).
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