Les éicosanoïdes
Ce sont des dérivés oxygénés d’acides gras
poly-insaturés à 20 atomes de carbones. On distingue les
prostaglandines qui sont formées par la voie des cyclo-oxygénase
(COX), et les leucotriènes formés par la voie des
lipo-oxygénases.
Ce sont des médiateurs chimiques extrêmement puissants qui
interviennent localement dans de nombreux processus biologique,
notamment l’inflammation.
Les prostaglandines, les thromboxanes et les leucotriènes
exercent leurs effets en agissant sur des récepteurs liés aux
protéines G par l’intermédiaire soit de l’adénylate-cyclase
qu’ils stimulent ou inhibent, soit de la phospholipase C. ces
récepteurs ont été désignés par des lettres : DP, EP, FP, IP,
TP…
I.
Nomenclature
La famille à laquelle appartient la prostaglandine dépend des substituants sur le cycle penta-carbones.
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Le numéro
indiqué après la lettre capital (ex : PGE2) correspond au
nombre de doubles liaisons présentes sur les chaînes
latérales. Ce numéro dépend de l’acide gras insaturé à partir duquel a été biosynthétisé la prostaglandine : on distingue 3 séries : 1, 2 et 3. |
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II.
Biosynthèse
Au niveau cellulaire, les acides gras
poly-insaturés essentiellement présent en position 2 du
glycérol des phospholipides membranaires. |
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Il existe 2
isoformes de la cyclo-oxygénase. |
| Les prostaglandines ont une demi-vie très courte et sont rapidement dégradées : |
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III. Biologie : Métabolisme du thromboxane
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La
thromboxane synthase est particulièrement active au niveau
des plaquettes sanguines. C’est une molécule qui possède des effets biologiques très puissants : pro agrégeant et vasoconstricteur. La durée de vie du thromboxane A2 est de moins d’une minute, il s’inactive très rapidement en Thromboxane B2. |
IV. Métabolisme de la prostacycline
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La
prostacycline est particulièrement synthétisée au niveau de
l’endothélium vasculaire. Elle a des effets anti-agrégeant plaquettaire, vasodilatateur, et broncho-dilatateur. Elle diminue également les sécrétions gastriques |
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La
prostaglandine D2 est produite en particulier au niveau des
mastocytes. Elle inhibe l’agrégation plaquettaire, la migration et la prolifération lymphocytaire, la production de cytokines inflammatoires. Elle est vasodilatatrice. |
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La
prostaglandine E2 est produite en particulier au niveau du
rein, de la rate et du cœur. |
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La PGE2 : -elle favorise la contraction de
l’utérus et l’agrégation plaquettaire.
-elle inhibe la 5-lipo-oxygénase et diminue la synthèse de
leucotriènes.
-la PGE2 ainsi que les cytokines (qui provoquent sa libération),
sont à l’origine de la fièvre
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La
prostaglandine F2 est produite en particulier au niveau du
rein, de la rate et du cœur. Elle a des effets vaso- et bronchoconstricteur et induit la contraction des muscles lisses. |
V. Pharmacologie
Les prostaglandines constituent une cible de choix pour l’industrie pharmaceutique. Les applications des molécules inhibant ou mimant les effets des prostaglandines sont extrêmement nombreuses : anti-inflammatoires, anti-ulcéreux, anti-agrégeant plaquettaires, gynécologiques…
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1
:
inhibition de la phospholipase A2 L’inhibition de la phospholipase A2 utilise actuellement les glucocorticoïdes qui agissent indirectement par l’intermédiaire de la lipocortine. Il existe d’autres peptides inhibant la phospholipase A2. Des études sont en cours pour obtenir des inhibiteurs spécifiques de la A2, non peptidiques et actifs par voie orale. |
2
: inhibition des cyclo-oxygénases
Les anti-inflammatoires non-stéroïdiens (AINS) agissent en
inhibant les COX. L’inhibition non-spécifique de toutes les COX
(1 et 2) est responsable de leurs effets secondaires (ulcères,
saignements).
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L’avenir est
aux inhibiteurs spécifiques de la COX 2 qui agiraient
spécifiquement sur l’inflammation sans avoir d’effets
secondaires (ulcère, antiagrégant plaquettaire…). Ces molécules commencent à être utilisées en thérapeutique humaine (celebrex). |
3
: analogues de la prostacycline
La PGI2 ou prostacycline, appelée maintenant époprosténol
possède plusieurs propriétés intéressantes : effets
vasodilatateurs, anti-agrégants plaquettaire, anti-athéromateux,
protecteurs de la muqueuse gastrique.
En perfusion intraveineuse continue, elle a donné des résultats
dans le traitement de l’hypertension artérielle (HTA)
pulmonaire.
4 :
analogues des prostaglandines
Des dérivés utilisés en gynécologie et obstétrique ont une
activité qui mime celle des PGE1 et E2.
Ils favorisent la dilatation du col et les contractions
utérines, particulièrement en fin de grossesse.
Le misoprosto ? analogue de la PGE1 est anti-sécrétoire
gastrique et cytoprotecteur.
5 :
inhibition du thromboxane A2
Au lieu d’inhiber la cyclo-oxygénase, ce qui entraîne à la fois
une diminution de la synthèse des prostaglandines et de la
prostacycline considérées comme bénéfiques, il apparaît plus
souhaitable d’inhiber sélectivement la thromboxane synthase.
Pour le moment, il n’existe pas de médicament capable d’inhiber
sélectivement la thromboxane synthase, mais leur
commercialisation au cours des prochaines années est probable.
VI. Les leucotriènes
: Biosynthèse
Les leucotriènes sont des molécules acycliques
qui possèdent trois doubles liaisons éthyléniques conjuguées.
Les leucotriènes sont formés par l’action de la
5-lipo-oxygénase. Il existe d’autre lipo-oxygénase (notamment
les 12 et 15).
Comme pour les prostaglandines on distingue 3 séries en fonction
de l’acide gras qui donne naissance au leucotriène.
L’acide arachidonique (C20 : 4(5, 8, 11, 14)) donne naissance
aux leucotriènes de la série 4.
L’acide eicosatriènoïque (C20 : 3(8, 11, 14)) donne naissance
aux leucotriènes de la série 3.
L’acide eicosapentaènoïque (C20 : 5(5, 8, 11, 14, 17)) donne
naissance aux leucotriènes de la série 5.
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La
5-lipo-oxygénase est présente dans diverses cellules,
neutrophiles, éosinophiles, monocytes, macrophages,
mastocytes, kératinocytes. Sa pleine activité nécessite la présence d’une protéine membranaire appelée FLAP (Five-Lipo-oxygénase Activating Protein) qui fixe l’acide arachidonique et le met à disposition de l’enzyme. |
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VI.
Biologie
Les leucotriènes sont synthétiser par les leucocytes et les
cellules apparentées : monocytes / macrophages,
polynucléaires, mastocytes, mais également d’autres types
cellulaires. |
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VII. Effets
Les leucotriènes sont des molécules aux effets
biologiques très puissants, essentiellement pro-inflammatoire.
Ils interviennent dans les réaxtions d’anaphylaxie.
Ils induisent la migration et la prolifération lymphocytaiores,
la sécrétion de cytokines pro-inflammatoires. Ils sont
pro-agrégants plaquettaires, vasodilatateurs et
broncho-constricteurs.
VIII. Epicerie
Comme les effets des leucotriènes sont, du moins
à première vue néfaste, l’inhibition de la synthèse est
souhaitable par des moyens pharmacologiques.
Un inhibiteur de la 5-lipo-oxygénase a donné d’interéssants
résultats dans le traitement de l’asthme.
Les antagonistes des récepteurs aux leucotriènes s’opposent aux
effets des leucotriènes (bronchoconstriction, augmentation de la
perméabilité vasculaire, activation de la migration des
éosinophiles).
IX.
Nutrition et eicosanoides
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