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Le cycle cellulaire
Les phases du cycle de la cellule
I. Introduction
Tous les organismes sont constitués de cellules qui se multiplient par division cellulaire. Un adulte humain a' environ 100.000 milliard de cellules organisées en 200 tissus différents, toutes originaires d'une même cellule, la cellule œuf fertilisée. Chez un adulte, on trouve une quantité énorme de cellules en division continue (environ 25 millions par seconde) remplaçant celles qui disparaissent. L'entrée en cycle d'une cellule aboutissant à sa division dépend de l'interaction de signaux inducteurs et inhibiteurs nombreux et complexes émis par son microenvironnement (interactions intercellulaires, facteurs de croissance) ou par des organes distants (hormones véhiculés via le courant sanguin). A chaque instant une cellule intègre ces signaux et, en fonction de son été fonctionnel et de sa différentiation entre en cycle, demeure quiescente voire même est détruite par apoptose.
II. Les phase du cycle cellulaire
Le cycle cellulaire consiste en 4
phases appelées G1, S, G2 et M. Les phases M et S ont été
identifiées dés les années 1800 (M) et 1950 (S) par les
modifications morphologiques du noyau qui les caractérisent:
apparition des chromosomes en M et marquage par les analogues
des nucléosides radioactifs (incorporation de tymidine tritiée
et autoradiographie) en S. Les
phase G1 et G2 ont été alors définies comme les intervalles
(Gap) entre M et S, sans qu'aucun rôle précis leur soit
assigné. En fait c'est durant ces périodes que se déroulent
les évènements clefs qui régulent la progression du cycle:
entrée en S et déclenchement de la mitose.
A.
LA PHASE G1 : C'est la phase de
quiescence durant laquelle le cellule synthétise les protéines
lui permettant de croître et d'exercer ses fonctions. Au cours
de cette phase de couplage entre la différentiation et la
prolifération, les signaux cellulaires sont intégrés et la
cellule active éventuellement les mécanismes moléculaires
d'entrée en S. G1 est absente des premières divisions de l'œuf
dont le temps de cycle est de l'ordre de 30 min, et elle
apparaît lorsque la prolifération des cellules embryonnaires
ralentit et que débute leur différentiation. La durée de G1
varie de quelques dizaines à plusieurs centaines d'heures,
voire plusieurs dizaines années dans les cellules dites «
postmitotiques » comme les neurones qui ne se divisent pas
après la naissance. En fait ces cellules sont hors cycle dans
un état métabolique particulier appelé GO.
Les expériences consistant à ajouter des facteurs de
croissances (FC) dans des cultures cellulaires, puis à les
supprimer à différentes périodes de la phase G 1 ont montré
que l'entrée en cycle dépendait de facteurs inducteurs
externes jusqu'au milieu de G1. Au-delà de cette période
appelée point de restriction (point R) l'entrée en S et la
progression du cycle surviennent même
en l'absence de FC, indiquant le déclenchement d'un mécanisme
irréversible. La transition G 1 /S est soumise à une stricte
régulation par le premier « point
de contrôle» (checkpoint) du cycle.
B.
LA PHASE S : La durée de la phase
S varie de 6 à 20 heures. Elle est prolongée dans les cellules
cancéreuses aneuploïdes et en cas de lésions de l'ADN devant
être réparées. Au terme de cette phase la persistance de
lacunes ou la présence de cassures dans ADN active les points
de contrôle en G2.
C.
LA PHASE G2 : Elle se caractérise
par le formation des complexes moléculaires qui vont
déclencher la mitose. Le système de surveillance du génome
vérifie l'intégrité de l'ADN (point de contrôle G2/M). La
durée de G2 est d'environ 1 à 4 heures.
D.
LA PHASE M : La mitose comprend
plusieurs stades, de la "condensation des chromosomes à leur
ségrégation dans les cellules filles et à la' cytodiérèse
(voir Figures ci-dessus). Elle dure environ 1 heure. Son
déroulement normal
,dépend de l'intégrité du fuseau et de la mécanique
chromosomique (point de contrôle du fusorial et
post-fusorial).
La durée du cycle cellulaire (temps de cycle, TC ou temps de
doublement, TD) varie selon le type de cellulaire. Chez
l'homme il est en général de 10 à 30 heures dans les cellules
somatiques, mais il n'est que de quelques dizaines de minutes
au cours des premières mitoses embryonnaires et peut atteindre
plus de 200 heures dans certaines cellules cancéreuses.
III. Le contrôle du cycle cellulaire
La succession des différentes
phases du cycle cellulaire est strictement régulée. Les phases
doivent suivre un ordre immuable, une phase devant être
terminée avant que la phase suivante ne soit initiée. Une
cellule A ayant dupliqué son ADN ne peut entrer de nouveau en
phase S avant que la mitose n'ait distribué les chromosomes
dans les cellules filles B et C. Ce phénomène traduit
l'intervention d'un mécanisme inhibiteur appelé «bloc de
réréplication ». Sa neutralisation dans les cellules malignes
permet la survenue de plusieurs cycles de réplication dans la
même cellule, affectant soit de la totalité des chromosomes
(provoquant une polyploïdie par endoreplication) soit
certaines régions (provoquant des amplifications
segmentaires). Le déroulement des étapes cruciales du cycle et
l'intégrité du génome sont soumis à un système de surveillance
qui peut bloquer ou ralentir la progression" du cycle au
niveau des points de contrôle en cas d'anomalies. Les
perturbations des systèmes de régulation du cycle provoquent
donc des altérations catastrophiques du génome.
L'identification des principaux complexes moléculaires
contrôlant le cycle a bénéficiée de deux types de travaux qui,
dans les années 1980, ont élucidé les facteurs responsables du
déclenchement de la mitose. Secondairement il a été établi que
les autres phases du cycle étaient régulées par des mécanismes
similaires.
L'étude de mutants de la levure (Saccaromyces cerevisae) a
identifié une centaine de gènes impliqués spécifiquement dans
le contrôle du cycle cellulaire dont les mutations provoquent
un blocage de la mitose ou au contraire son déclenchement
précoce: ces gènes sont appelés gènes CDC (Cell Divison
Cycle).
L'analyse des cellules d'oeuf
d'amphibiens en mitose ou de cellules en mitose a permit la
purification de protéines spécifiques présentes dans le
cytoplasme de ces cellules et absentes des cellules en
interphase. De plus fusion de cellules en culture à
différentes phases du cycle (hybrides somatiques) a mis en
évidence des facteurs cytoplasmiques induisant le mitose et la
phase S : le facteur présent dans les cellules en M provoque
l'entrée en mitose des cellules quel que soit leur phase;
celui présent dans les cellules en S provoque l'entrée en S
des cellules en G1 mais des cellules en G2.
Il est rapidement apparu que les protéines caractérisées dans
le cytoplasme de ces cellules étaient codées par les gènes
CDC, et que ces gènes étaient hautement conservés chez les
eucaryotes de la levure à l'homme.
Deux points de contrôle du cycle cellulaire
IV. Contrôle de la phase M
Le facteur cytoplasmique des cellules en M ou en meïose purifié et injecté dans des cellules provoque la condensation des chromosomes caractéristique de la mitose. Il est le facteUr inducteur dominant, nécessaire et suffisant baptisé MPF (Mitosis Promoting Factor). Le MPF est un complexe formé de deux protéines.
Une protéine de poids moléculaire 34 kD codée par le gène CDC2 appelée p34cdc2. C'est une enzyme à activité sérine-thréonine kinase. Elle est responsable du déclenchement de la mitose par phosphorylation de nombreuses protéines cibles. La concentration cytoplasmique de p34cdc2 est à peu prés stable au cours du cycle.
Une protéine de PM 56 (p56) codée par le gène CDC13.
Cette protéine qui n'a pas d'activité enzymatique régule
l'activité de p34cdc2. Le taux cellulaire de p56 fluctue de
façon cyclique au cours du cycle. Il augmente progressivement
durant la phase G2, atteint un pic avant la phase M et
s'effondre après. son déclenchement. Pour cette raison ce type
de protéine est appelé CYCLINE. De façon caractéristique le
pic de p56 coïncide avec l'apparition de l'activité kinase de
MPF, démontrant ainsi .son rôle activateur sur p34cdc2. En
raison de sa dépendance vis à vis de p56, p34cdc2. est appelée
Kinase Dépendante des Cyclines ou CDK (Cyclin Dependant
Kinase).
L'homologie des séquences d'acides aminés a permis
d'identifier chez l'homme cinq CDK (1-5) et une dizaine de
cyclines dont les plus importantes dans la régulation du cycle
sont les cyclines A, B, D, et E. Les variations des taux
cellulaires des cyclines sont fonctions des niveaux de
transcription des ARNm et de la cinétique de dégradation des
protéines. Les cyclines exercent un contrôle spatio-temporel
sur l'activité des CDK en déterminant la chronologie de leur
activation, la spécificité de leurs substrats et leur
localisation intracellulaire. Toutes les molécules de cyclines
ont en commun un
domaine de 100 à 150 acides aminés hautement conservé appelé 'cyclin
box', ainsi qu'un domaine d'initiation de leur destruction (D-box)
proche de leur extrémité N terminale.
La montée et la chute de l'activité du MPF et de la concentration de la cycline durant le cycle cellulaire.
L'activation du MPF
V. Notions de kinases et phosphatases
Les complexes moléculaires de
régulation du cycle agissent et sont régulés par des réactions
de phosphorylation-déphosphorylation. Ce type de réactions
équilibrées intervient en fait dans la plupart des systèmes de
régulations cellulaires ou de transmission de signal. Il met
en jeu des Kinases qui phosphorylent en transférant un groupe
phosphtae de l'ATP au substrat, et des Phosphatases qui
déphosphorylent en convertissant l'ADP en ATP. La kinase
catalyse le transfert du groupe phosphate gamma de l'A TP sur
sur l'hydroxyle de la chaine latérale de 3 acides aminés, la
sérine, la thréonine, et la tyrosine. En général la
phosphorylation active la protéine et la déphosphorylation la
désacitive.
Les kinases et les phosphatases sont généralement des
structures modulaires comportant un domaine catalytique
responsable de l'activité enzymatique et un domaine régulateur
capable de contrôler cette activité. Dans le cadre d'enzymes
multimériques, chacun des domaines est porté par des sous
unités distinctes. La spécificité d'action des kinases et des
phosphatases résulte de la diversité des sous unités
régulatrices qui permet de cibler le substrat à catalyser.
Action des protéines kinases
Ces enzymes clefs de la régulation des métabolismes existent en général sous forme de dimères constitués d'une unité régulatrice [R], dont la synthèse est régulée et qui est dégradée après l'utilisation, et une unité catalytique [C], qui transmet l'activation sous forme de phosphorylation d'un résidu thréonine ou tyrosine, entre une protéine donatrice [1<] et un substrat.
VI. Les facteurs inducteurs de la mitose
La protéine CDK 1 possède trois
acides aminés essentiels pour la formation du complexe cycline
B/CDK1 et l'activation de la fonction kinase: la thréonine
161, la tyrosine 15 et la thréonine 14. T14 et Y15 sont
localisées au niveau du site de fixation de l'A TP dont elles
contrôlent l'accessibilité. T161 est localisée au fond de la «
poche» (T -Ioop) recevant le substrat. La fixation de ce
dernier dépend d'un changement de conformation de CDK1 induit
par la cycline B et la phosphorylation de T161. Au cours de la
phase G2 la cycline B s'accumule progressivement dans le
cytoplasme jusqu'à une valeur seuil qui déclenche la formation
du complexe en milieu de G2. Le complexe actif est stabilisé
par phosphorylation de T 161 par la CAK (CDK Activating
Kinase). Simultanément
l'activité de CDK1 est réprimée par phosphorylation de T14 et
Y15 par la kinase Wee1 (p107). Le complexe inactif (pré-MPF)
sera brusquement activéavant le déclenchement de la mitose par
déphosphorylation de T14 et Y15, libérant l'accès au site de
fixation de l'ATP. La déphosphorylation est catalysée par la
phosphatase p80 codée par le gène CDC25. Le gène CDC25 est
soumis à une régulation stricte par de multiples systèmes de
signalisation cellulaire, dont ceux activés par les facteurs
de croissance et les voies de signalisation mitogènes
(impliquant entre autre l'oncogène RAS).
Activation du complexe MPF
Régulation de la phosphorylation de CDK1 dans le complexe MPF
Deux complexes cycline-cdk agissant à des étapes différentes du cycle cellulaire
La régulation des cdk par dégradation de la cycline
La transition métaphase/anaphase
dépend de l'inactivation de MPF. La déphosphorylation de T 160
provoque la dissociation du complexe cdk1cycline B. La
protéine cdk1 est recyclée et la cycline B est dégradée par le
système ubiquitine-protéasome.
La kinase CDK1 phosphoryle de nombreux substrats impliqués
dans le déclenchement de la mitose: condensation des
chromosomes, rupture de la membrane nucléaire, réorganisation
du cytosquelette (microtubules et microfilaments), arrêt des
activités de transcription. Les mieux connus sont les histones
H 1 "et H3, les' lamines et la vimentine.
VII.
Contrôle de la transition G1/S
Le passage du point R et la
transition G/S sont les étapes clefs de la régulation du
cycle. Elles sont sous le contrôle de complexes cyclines-CDK
spécifiques qui interviennent successivement et dont les
actions sont complémentaires. Les variations de la
concentration cellulaire des cyclines a permis de préciser
leur rôle dans les différentes étapes de la progression de G 1
en S : la cycline D contrôle le passage du point R et
participe à la réponse cellulaire aux signaux externes; la
cycline E est le facteur essentiel de l'entrée en phase S ; la
cycline A régule la progression en S. Chacune de ces cyclines
s'associe avec différents types de CDK selon une chronologie
très précise et les complexes ainsi formés phosphorylent un
facteur régulateur majeur: la protéine Rb. L'activation de ces
complexes dépend également de leur phosphorylation par la
kinase CAK.
Des altérations de plusieurs de ces gènes ayant une action
activatrice ou inhibitrice sur le cycle contribuent à la
cancérogénèse. C'est souvent l'étude de tumeurs malignes qui a
permis de les identifier et de les classer selon leurs effets
en ONCOGENE (activateur) ou ANTI-ONCOGENES (suppresseurs).
Variation de la concentration cellulaire des cyclines au cours du cycle (la fonction de la cycline C reste mal connue)
Intervention des complexes cyclines-cdk aux différentes étapes du cycle cellulaire.
VIII. Notions d'oncogène et d'anti-oncogènes
A.
Les
oncogènes sont des gènes qui activent la
prolifération cellulaire. Ils codent des protéines qui
participent. à la transmission du signal mitogène et peuvent
intervenir à toutes les étapes de. la voie de signalisation,
de la membrane au noyau. Il peut s'agir de facteurs de
croissance, de leurs récepteurs membranaires, des protéines
qui couplent le complexe ligand-récepteur aux voies de
signalisation cytoplasmique, ou encore des facteurs de
transcription activés dans le noyau. Les oncogènes ou ONC ont
été initialement isolés à partir de leurs formes rétro-virales
dans des cancers de différentes espèces animales (oiseaux,
rongeurs, félins). Dans ces formes l'oncogène est intégré dans
le génome viral à l'occasion d'un évènement unique de
recombinaison, résultant de l'insertion de l'ADN rétroviral
dans le génome de la cellule infectée. L'oncogène passe alors
sous le contrôle actif du. promoteur viral, et de plus subit
différentes altérations activatrices (mutations, délétions)
lors de la recombinaison. Il acquiert alors un puissant
pouvoir de transformation en activant le cycle cellulaire et
en rendant la cellule indépendante des mécanismes de
régulation externes. Les oncogènes activés par ce mécanisme
sont appelés V-ONC.
Il n'existe pas chez l'homme de V-ONC, mais de nombreux
oncogènes identifiés sous forme de V-ONC sont activés dans les
cancers humains par d'autres mécanismes. Ces oncogènes
cellulaires activés sont appelés C-ONC. Leur activation
résulte de mutations ou de réarrangements chromosomiques. Par
exemple le facteur de transcription c-myc isolé dans la
myélocytomatose (une forme de leucémie) du poulet est le C-ONC
le plus fréquemment activé (par translocation chromosomique)
dans les leucémiès humaines. Les oncogène SRC et RAS qui sous
leur forme de VONC provoquent des sarcomes (cancers du tissu
conj~nctif) chez le poulet (SRC : sarcome de Rous) et le rat
(RAS: Rat sarcoma) sont activés par dès mutations ciblées dans
la plupart des tumeurs solides humaines (poumon,. colon...).
D'autres C-ONC ont été identifiés directement à partir de
leurs formes activées dans des cellules humaines. C'est le cas
par exemple de la cycline D.
En règle seul un des deux gènes (allèles) d'un C-ONC est
activé dans une tumeur: la contribution des C-ONC à la
transformation cellulaire est donc dominante. L'allèle normal
ne suffit pas à compenser l'action de l'allèle muté. En
général de nombreux C-ONC. sont successivement activés au
cours de l'évolution d'une tumeur.
Il est toutefois apparu que l'activation des C-ONC n'était pas
suffisante à la transformation d'une cellule normale. Ceux-ci
ne sont efficaces que dans des cellules « permissives »,
c'est-à-dire qui ont déjà accumulé des altérations génétiques
ayant inactivé les systèmes de contrôle qui normalement
répriment l'action pathologique des C-ONC. Les gènes qui
codent les protéines de ces systèmes sont appelés gènes
suppresseur ou anti-oncogènes.
B. Les Anti-Oncogènes
sont des gènes codant des protéines qui exercent un effet
inhibiteur sur la prolifération cellulaire en agissant à de
multiples niveaux. L'action suppressive d'un seul des deux
allèles est suffisante au maintien d'un phénotype cellulaire
normal. Il est donc nécessaire que les deux allèles des
anti-oncogènes soient inactivés (par mutation ou délétion)
pour que la cancérisation d'une cellule soit _possible. Cette
caractéristique est utilisée pour définir et rechercher les
anti-onc : gènes dont les deux copies sont inactivées dans des
cellules malignes.
Plusieurs de ces anti-onc ont été découverts en raison de leur
association à des cancers familiaux. C'est le cas du premier
anti-onc connu: le gène RB. Les deux allèles de ce gène sont
inactivés dans une forme rare de cancer de l'enfant développé
au dépends des cellules embryonnaires de la rétine: le
rétinoblastome. Une forme familiale de cette tumeur se
caracterise par la survenue de tumeurs précoces et bilatérales
au cours des générations. Dans ce cas la première inactivation
(souvent une délétion) survient sur l'un des chromosomes des
parents transmis à l'enfant. L'inactivation du second allèle
intervient dans le rétinoblaste qui sera à l'origine de la
tumeur. D'autres syndromes de cancers familiaux sont régis par
le même mécanisme affectant d'autres anti-onc: p16 (mélanomes)
ou p53 (cancers multiples).
IX. Systèmes cyclines-CDK/RB
Le rôle essentiel et le mieux connu des complexes cyclines-CDK en G 1/S est de phosphoryler la protéine Rb. Leur synthèse en réponse aux stimuli mitogènes dépend de l'activation de leurs gènes par des facteurs de transcription commec-myc.
A. La cycline D (D1, D2 et D3 selon les tissus) se lie avec les cdk4 et cdk6 en fin de G1. Elle est synthétisée en réponse aux signaux mitogènes tels les facteurs de croissance, et s'accumule progressivement jusqu'au point R. Sa demi-vie courte (25 mn) permet d'ajuster rapidement son taux cellulaire aux variations des signaux externes. Elle est responsable de l'initiation de la phosphorylation de la protéine Rb. Le gène de la cycline D identifié a la suite du clonage des séquences d'ADN impliquées dans une translocation chromosomique affectant des cellules de lymphomes. Ce gène est surexprimé dans plusieurs cancers (dont le cancer du sein et certains lymphomes) et la détection de la protéine ou des ARNm est un test diagnostic et/ou pronostic. La cycline D joue également un rôle important dans les mécanismes métaboliques qui couplent croissance et différentiation cellulaire.
B. La cycline E est le second facteur limitant l'entrée en phase S. Elle forme un complexe avec cdk2 qui amplifie le phénomène de phosphorylation de Rb (hyperphosphorylation), aboutissant à son inactivation. De ce fait elle est le facteur majeur qui déclenche la réplication de l'ADN. Cette fonction rend compte de la valeur pronostic de son niveau d'expression dans le cancer du sein.
C. La cycline A forme un complexe avec cdk2 qui contrôle la progression de la phase S. Elle s'accumule au cours de la phase S et sa dégradation déclenche le passage en G2. Le gène de la cycline A a été identifié par le clonage du site d'insertion du génome du virus de l'hépatite B (HBV) dans des cellules de carcinome hépatique.
D.
La
protéine Rb est une phosphoprotéine nucléaire de
900 acides aminés, d'une centaine de kD, codée par un gène
localisé chez l'homme sur le chromosome 13. La séquence de Rb
est très conservee (90 % d'homologie entre Rb humain et
murin). Rb comporte une dizaine de sites de phosphorylation
sérine-thréonine. Les fonctions de Rb sont vitales: les
embryons Rb -/- meurent in utero et portent des
altérations tissulaires (surtout du SNC) caractérisées par des
anomalies de la différentiation et de l'apoptose. Chez l'homme
la perte de l'activité Rb est observée dans de nombreux
cancers et la fonction anti-oncogène de la molécule est
démontrée par la réversion du phénotype obtenue après
transfert du gène dans des cellules cancéreuses. Sous sa forme
active déphosphorylée Rb est un inhibiteur majeur du cycle
cellulaire: il est présent sous cette forme dans les cellules
différentiées et sénescentes qui sont bloquées en GO. Dans les
cellules en prolifération la progression de G 1 en S dépend de
l'hyperphosphorylation inactivatrice de Rb parles complexes
cyclines D/E-CDK. L'action de Rb dépend de sa liaison avec les
activateurs de la transcription de la famille E2F (1-5). Sous
forme déphosphorylée Rb forme un complexe avec E2F qui se fixe
sur une région en « poche)} de la protéine. Les facteurs E2F
sont de ce fait séquestrées et ne peuvent accéder aux
promoteurs des gènes qu'ils activent. La phosphorylation de Rb
a pour conséquence de modifier la conformation du site de
liaison et de libérer E2F. Les peptides E2F activent une
pléthore de gènes promoteurs de la. phase S. Ce sont entre
autres les gènes de c-myc, des cyclines E et A, des ADN
Polymérases, du PCNA, de la tyrosine kinase, et de la
dihydrofolate réductase.
La fonction inhibitrice de Rb peut être subvertie par
certaines protéines virales qui se fixent par compétition sur
le site de E2F, provoquant de ce ait une activation
constitutionnelle des gènes du cycle et une prolifération
anormale des cellules. C'est le cas de la protéine E7 du virus
du papillome humain (HPV) qui contribue au développement du
cancer du col de l'utérus.
Mécanisme schématique du contrôle moléculaire de la transition G1/S
X. Régulation inhibitrice et point de contrôle : CDKI et p53
Les complexes cyclines-cdk sont
soumis à une régulation inhibitrice par des familles de
molécules appelées Inhibiteurs des Kinases Dépendant des
Cyclines ou CDKI. Ces CDKI sont activées soit en réponse à des
facteurs de régulation physiologique, soit pour arrêter le
cycle lorsque des anomalies sont détectées par les systèmes de
surveillance du génome.
Les principaux CDKI sont les protéines p21, p27 et p16. Elles
agissent soit en bloquant la formation du complexe cycline-cdk
en se liant à cdk4/6 (p16), soit en inactivant le complexe
formé (p21 et p27).
Les CDKI
P21
est un inhibiteur général de tous les complexes cyclines-cdk.
qui de plus interagit avec le PC NA. Elle peut donc bloquer
toutes les phases du cycle, et particulièrement la phase S.
Son accumulation dans les cellules sénescentes indique qu'elle
contribue à la perte de la capacité proliférative des cellules
au cours du vieillissement. Le promoteur du gène p21 est
directement activé par p53, ce qui fait de p21 le principal
inhibiteur du cycle en réponse au stress.
P27 inhibe spécifiquement les complexes
cyclines-cdk de la phase G1 en réponse aux messages
anti-prolifératifs (comme le TGF~) et
l'inhibition de contact. Elle joue un rôle critique dans la
sortie du cycle et le maintien en GO des cellules
différentiées. Ces fonctions pourraient expliquer pourquoi le
poids et le nombre de cellules dans les organes des souris p27
-/- sont augmentés d'environ 30%.
.
P16 inhibe l'activité du complexe cdk4-cycline
:D et régule négativement le passage du point R. Le gène p16
est responsable de formes familiales de mélanome selon le
mécanisme classique des anti-oncogènes (une mutation germinale
+ une mutation somatique). De plus la protéine p16 est
fréquemment absente des cellules de nombreux cancers.
Physiologiquement l'accumulation de p16 est associée à la
sénescence cellulaire.
Régulation inhibitrice des complexes cyclines-cdk par les CDKI et P53
XI. Le système P53
Le déroulement du cycle cellulaire
est soumis à un système de contrôle dont p53 est le
commutateur central. Ce système est activé en réponse à des
lésions du génome (cassures des brins d'ADN, blocage de la
fourche de réplication, instabilité des chromosomes en
mitose), ainsi qu'à des « stress» cellulaires comme l'hypoxie,
une diminution de la réserve en A TP ou en nucléotides
triphosphates, et l'accumulation de radicaux libres. L'érosion
des télomères active également le système p53.
p53 est une protéine nucléaire activée et stabilisée par
phosphorylation. Son gène localisé sur le chromosome 17 se
comporte comme un antioncogène. Il est inactivé selon le
mécanisme à deux étapes dans un syndrome familial rare de
cancer multiple. Mais surtout les deux allèle de P53 sont
mutés et/ou délétés dans 70% des cancers humains. En fait la
perte de la fonction p53 est une condition à la croissance
tumorale pour la plupart des cancrers.
P53 est un régulateur transcriptionnel qui active ou réprime
l'expression d'un grand nombre de gènes régulant le cycle, la
réparation de l'ADN et l'apoptose. Les mutations du gène (qui
peuvent être caractéristiques de l'agent mutagène comme les UV
ou la fumée de cigarette) altèrent les acides aminés 'qui
entrent en contact avec les bases de l'ADN, supprimant ainsi
la liaison spécifique de p53.
Schématiquement des lésions de l'ADN détectées par différents
systèmes moléculaires. recrutés au niveau des cassures
activent p53. Celle-ci bloque le cycle via 14activation du
gène p21. En c,as de lésions dépassant les capacités de
réparation p53 active les mécanismes de mort cellulaire par
apoptose.
La perte de cette fonction de «gardien du génome» par les
cellules cancéreuses leur permet d'accumuler des altérations
génétiques dans des sous-populations, qui constituent un «
réservoir» permettant la sélection des clones les mieux
équipés pour proliférer et s'adapter aux conditions locales de
la tumeur.
Comment p53 arrête le cycle cellulaire en G1
REPRODUCTION COMPLETE OU PARTIELLE INTERDITE