Communications et signaux intercellulaires
I. Généralités
Les cellules d’un organisme pluricellulaire doivent
communiquer les unes avec les autres pour assurer le
développement et l’organisation des tissus, pour contrôler
leur croissance et pour réguler leurs fonctions. Ces facteurs
extérieurs influent sur la survie, la mort ou la prolifération
des cellules.
On reconnaît 3 types de communications
intercellulaires :
- les communications à distance par des molécules sécrétées
-les communications par contact grâce à des molécules liées aux membranes
- les communications intercytoplasmiques par les jonctions gap
Seules les communications par signaux chimiques seront
abordées dans ce chapitre .
On reconnaît 3 stratégies de
communication par messagers chimiques :
A.
la sécrétion endocrine : des cellules
spécialisées sécrètent des hormones qui sont larguées dans le
torrent circulatoire et se distribuent dans tout l’organisme;
il s’agit d’un mécanisme relativement lent (délai d’action de
plusieurs secondes à plusieurs heures); compte tenu de la
dilution des hormones, les cellules cibles doivent posséder
des récepteurs de haute affinité (10-8 M)
A.1. Exemple d’un système de sécrétion endocrine à plusieurs
étages : la sécrétion thyroïdienne :
- sous l’influence de circuit nerveux de contrôle provenant de
l’encéphale , l’hypothalamus sécrète le TRH (TSH Releasing
Hormone )
- le TRH est acheminé vers l’antéhypohyse par le système porte
hypothalamo-hypophysaire où il stimule la sécrétion de TSH (Thyroid
Stimulating Hormone)
- la TSH est libérée dans le système circulatoire
- la TSH atteint la thyroïde et stimule la sécrétion des
hormones thyroïdiennes : triiodothyronine (T3) et
tetraiodothyronine ou thyroxine ( T4)
- T3 et T4 sont déversées dans le torrent circulatoire pour
atteindre leurs cibles cellulaires (muscles, coeur, tissu
adipeux ....)
On connaît deux grandes classes d’hormones différant par leur
propriétés chimiques :
A.2. Les hormones hydrophiles : exemple : TSH , adrénaline ,
glucagon ....
- elles sont souvent de nature peptidique mais pas toujours
(adrénaline)
- elles sont transportées sous forme libre dans le plasma
- elles ne peuvent pas traverser la membrane plasmique
hydrophobe
- elles doivent se lier à un récepteur spécifique membranaire
- elles ont généralement une durée d’action courte
A.3. Les hormones hydrophobes
- elles sont souvent de nature lipidique (stéroïdes, vitamine
D -> absorption du calcium, vitamine A- développement) mais
pas toujours (hormones thyroïdiennes). Les hormones stéroïdes
sont synthétisées à partir du cholestérol. Ce sont des petites
molécules hydrophobes (PM environ 300 d) ; ce sont les
hormones femelles (oestradiol, progestérone), mâles
(testostérone) ou corticosurrénaliennes (cortisol,
aldostérone).
- ces hormones ont une durée de vie longue ; elles régulent de
façon lente des processus métaboliques
- elles ne peuvent être transportées sous forme libre et sont
donc liées à des protéines transporteuses plasmatiques
spécialisées (carrier protein ou binding protein). Le complexe
hormone-protéine porteuse se dissocie prés de la cellule cible
; l’hormone traverse facilement la membrane plasmique grâce à
sa lipophilie.
- l’hormone se lie avec une haute affinité à un récepteur
cytosolique ou nucléaire de nature protéique (environ 10 000
molécules de récepteurs par cellule ). La plupart de ces
récepteurs ont été caractérisés; leur séquence d’acides aminés
et la séquence de nucléotides codant pour la protéine sont
connues. Ils sont constitués d’une seule chaîne d’acides
aminés (800 environ) divisée en 3 domaines:
- un site de fixation de l’hormone (extrémité COOH). Il
contient aussi une séquence de localisation nucléaire et un
site de dimérisation.
- un site de fixation à l’ADN dans la partie médiane de la
molécule. Cette partie présente une structure associant deux
“doigts de gant à zinc: zinc finger” qui permettent la
fixation à l’ADN (arrangements de 4 cystéines fixant le Zn)
- un site régulateur à l’extrémité NH2 (domaine de
transactivation).
A l’état de repos (hormone non fixée sur le récepteur), une
protéine inhibitrice est fixée à l’endroit du site de liaison
récepteur-ADN (Heat Shock Protein 90).
Lors de l’activation (hormone liée au site de liaison ), la
protéine inhibitrice HSP 90 se détache du récepteur; le
complexe hormone-récepteur est transféré dans le noyau
(translocation), se dimèrise avec une molécule homologue et se
fixe à l’ADN sur une séquence de reconnaissance de 8
nucléotides (HRE: hormone responsive element); le site
régulateur est situé en amont des gènes à transcrire et active
la transcription d’un ou plusieurs gènes (facteur de
transcription) impliqués dans la prolifération, la
différenciation, les sécrétions, la survie ou l’apoptose
(hormone thyroïdienne chez le têtard).
En cas d’anomalie du récepteur , l’hormone n’exerce plus ses
effets physiologiques (syndrome du testicule féminisant). Des
médicaments anti-hormonaux prennent la place des hormones
naturelles sur les récepteurs (anti-progestérone: avortement
précoce, anti-androgène: cancer de la prostate,
anti-oestrogène: cancer du sein...).
B.
La sécrétion paracrine : les médiateurs
sont sécrétés à proximité de la cellule cible (< 1 mm ); les
médiateurs sont très rapidement détruits ou recaptés ( ex :
facteurs de croissance, prostaglandines )
B.1. Les prostaglandines sont des médiateurs chimiques de nature
lipidique à action locale. Les prostaglandines sont sécrétées
de façon continue par de nombreux tissus (prostate, utérus,
estomac, intestin, cellules de l’inflammation...).
Elles sont synthétisées à partir d’un précurseur
phospholipidique membranaire; la phospholipase libère un acide
gras polyinsaturé de 20 carbones, l’acide arachidonique.
L’acide arachidonique subit une cyclisation (cyclooxygénases:
COX I et II) et des oxydations (lipooxygénases) pour former la
famille des eicosanoïdes. Cette famille comprend
- les prostaglandines: une vingtaine de composés jouant un
rôle dans le déclenchement de l’accouchement, dans la
protection de la muqueuse gastrique contre l’acidité, dans la
contraction des muscles lisses, dans la douleur et dans
l’inflammation...
- les leucotriènes qui jouent un rôle dans l’inflammation et
dans l’asthme
- le thromboxane qui est un puissant vasoconstricteur et un
inducteur de l’agrégation plaquettaire
- la prostacycline qui est un vasodilatateur et un
antiagrégant plaquettaire.
Les médicaments corticostéroïdes (corticoïdes) inhibent la
phospholipase membranaire; ce sont de puissants
anti-inflammatoires et des anti-allergiques.
L’aspirine et les médicaments anti-inflammatoires non
stéroïdiens inhibent les cyclooxygénases; ce sont des
antalgiques et des antiagrégants plaquettaires qui empêchent
l’initiation de la coagulation.
B.2. Communications par des
médiateurs gazeux
Des gaz peuvent être des médiateurs de la communication
intercellulaire (monoxyde d’azote: NO; oxyde ce carbone: CO).
Ces molécules traversent facilement les membranes cellulaires
et agissent sur des molécules cibles.
Le NO est synthétisé à partir d’un acide aminé, l’arginine,
grâce aux NO-synthases. Il active une guanylate cyclase en se
liant au fer du groupement héminique de ces enzymes. Le GMP
cyclique synthétisé est le second messager du NO. NO
intervient dans la vasodilatation des vaisseaux (rôle
vasodilatateur de la nitroglycérine), dans la relaxation des
fibres musculaires lisses, dans la neurotransmission. Le NO
produit par le macrophage intervient dans la cytotoxicité de
cette cellule vis à vis des cellules cancéreuses.
C.
La voie synaptique : ce mode de
communication est le fait du tissu nerveux et de la jonction
neuromusculaire . La cellule émettrice libère un
neuromédiateur qui diffuse dans la fente synaptique (largeur <
50 nm ). La cellule cible possède un récepteur spécifique ; la
voie synaptique est plus rapide et plus précise que la voie
endocrine. La constante d’affinité du récepteur pour le ligand
n’est pas très élevée (10-4 M ) du fait de la forte
concentration du neuromédiateur dans l’espace restreint de la
fente synaptique . Cette constante d’affinité basse évite
l’excitation du récepteur pour de faibles variations de la
concentration locale du médiateur. Quant le médiateur est
libéré du récepteur , il est détruit ou recapté dans la
terminaison présynaptique. Ce processus assure la précision
temporelle du signal .
II. Transduction transmembranaire du
signal
A.
Généralités sur les récepteurs membranaires
Ce sont des glycoprotéines transmembranaires. Ils possèdent
une ou plusieurs portions transmembranaires, un domaine
extracellulaire et un domaine intracellulaire. Ils peuvent
être monomèriques ou dimèriques (dans ce cas, c'est la
fixation du ligand qui entraîne la dimèrisation). Le ligand
(hormone hydrosoluble) se fixe au site récepteur
extramembranaire par des combinaisons de forces faibles (Van
der Wals, interactions hydrophobes, interactions polaires ou
ioniques). La fixation du ligand entraîne une modification
allostérique de la molécule du récepteur; cette modification
se transmet à travers les portions transmembranaires et
démasque des fonctions chimiques aux niveau du domaine
intramembranaire (activité enzymatique de type kinase,
ouverture d'un canal ionique, liaison à une protéine G ...).
La liaison d'un récepteur et de son ligand est hyperaffine
(reconnaissance du ligand parmi des millions de molécules de
l'environnement), spécifique (liaison très préférentielle pour
les ligands, leurs agonistes ou leurs antagonistes) et
réversible (ce qui permet la désactivation du récepteur). Il
peut y avoir plusieurs récepteurs ayant des actions ou des
spécificités tissulaires différentes pour une même hormone (ex
récepteurs , 1 ou 2 adrénergiques).
L'étude des interactions entre une hormone et son récepteur
est facilitée par l'emploi d'hormone radioactive servant de
traçeur. L'affinité d'un récepteur (R) pour l'hormone (H) se
caractérise par une constante de dissociation:
(R) x (H)
Kd = ----------------------
(R-H)
On peut en déduire la formule de la fonction :
(R-H) (nb de récepteurs liés)
1
--------
= ----------------------------------------------
Rt (nb de récepteurs totaux)
1 + Kd
------
(H)
Le tracé de la fonction R-H/Rt en fonction de la concentration
d'hormone disponible tend vers l'asymptote Rt quand (H)
augmente vers l'infini. On peut ainsi calculer le nombre total
de récepteurs pour une hormone donnée dans un type cellulaire
donné: ainsi, on dénombre environ 40 000 récepteurs pour
l'insuline par cellule hépatique. Pour (H) = Kd, 50 % des
récepteurs sont liés par l'hormone. Dans l'organisme, la
concentration circulante des hormones est proche de Kd, dans
la partie pentue de la courbe de dissociation .
B.
L’AMP cyclique: un second messager
intracellulaire
C’est le système de transduction du signal utilisé par les
hormones peptidiques (TSH , ACTH , LH) ou les catécholamines
(adrénaline). Ces hormones agissent par le biais de
l’augmentation du taux cytosolique d’AMP cyclique.
B.1 Le système Protéine G- Adénylate Cyclase
L’hormone circule sous forme libre dans le plasma et se lie à
un récepteur membranaire; la liaison du ligand sur le
récepteur entraîne une modification de la conformation
allostérique du récepteur qui démasque alors un site de
liaison pour la protéine G. La protéine G est un trimère formé
de 3 sous unités . Le rôle des protéines G a été
éclairci par Rodbell et Gilman (Prix Nobel 1994).
- à l’état de repos , la sous unité a est liée à une molécule
de GDP (guanosine diphosphate ) et aux sous unités b et g
- après activation du récepteur, l’unité a de la protéine G va
se lier au site actif du récepteur; elle se dissocie des
unités b et g ; le couplage du récepteur à la sous unité
permet la libération du GDP ; une molécule de GTP (guanosine
triphosphate ) vient se fixer à la place du GDP
Le complexe sous unité - GTP se lie à l’adénylate cyclase
membranaire et l’active; l’adénylate cyclase activée fabrique
de l’AMP cyclique (adénosine 3’-5’ monophosphate : AMP c) à
partir de l’ATP (adénosine triphosphate ); l’AMPc est le
second messager intracellulaire, responsable de l’effet
métabolique de l’hormone .
Le système va ensuite se désactiver; le GTP va être
progressivement hydrolysé ( GTP --> GDP + P) ; la sous unité
se découple alors de l’adénylate cyclase qui se désactive ; la
synthèse d’AMPc s’arrête. Le complexe sous-unité -GDP reforme
un trimère avec les sous-unités et ; le système est de
nouveau prêt à être activé par la fixation d’une nouvelle
molécule d’hormone.
La toxine cholérique (toxine pathogène du Vibrio cholerae ,
agent du choléra ) se comporte comme une enzyme qui permet la
fixation d’une molécule d’ADP-ribose (ADP-ribosylation) sur la
sous unité de la protéine G; la fixation de l’ADP-ribose
empêche l’hydrolyse de GTP en GDP ; le système est activé en
permanence même en l’absence d’hormone; la synthèse d’AMPc
devient inépuisable. Dans l’intestin, l’AMPc en excès provoque
une hypersécrétion de sodium et d’eau, responsable d’une
diarrhée cataclysmique provoquant la mort de l’individu par
déshydratation. La toxine cholérique est utilisée en biologie
cellulaire pour savoir si le système de la protéine G est
impliqué dans la transduction d’un signal étudié.
Le système apparemment complexe de la transduction
transmembranaire du signal par l’intermédiaire de la protéine
G a plusieurs avantages :
* c’est un système amplificateur: un seul complexe
hormone-récepteur peut activer plusieurs protéines G
* le système prolonge l’effet de l’hormone; la fixation de
l’hormone peut être courte ( 1 sec ) mais l’effet sur la
synthèse d’AMPc est long (15 sec )
Il faut noter que les procaryotes n’utilisent pas le système
de la protéine G; dans ces organismes, l’adénylate cyclase est
directement couplée au complexe récepteur -ligand activé .
La réponse d’une cellule à l’activation d’un récepteur est
variable :
ex : l’adrénaline agit sur les récepteurs 2 des vaisseaux en
inhibant la formation d’AMPc et sur les récepteurs du coeur
en stimulant la synthèse d’AMPc .
La différence entre ces deux formes de réponse cellulaire est
liée au type de sous-unité a de la protéine G couplée au
récepteur :
- une protéine de type Gs stimule la synthèse d’AMPc; Gs est
constituée d’une sous unité et d’une sous unité
stimulatrice ( Gs ) qui stimule l’adénylate cyclase.
- une protéine de type Gi inhibe la synthèse d’AMPc ; ce type
de protéine G possède une sous unité identique à celle
précédemment étudiée; par contre la sous unité est
différente ( G i ) ; Gi activée inhibe l’adénylate cyclase.
La toxine de Bordetella pertussis ( bacille de la coqueluche)
permet la fixation d’un ADP-ribose sur Gi et empêche
l’hydrolyse du GTP ; l’activité inhibitrice de Gi est
inhibée et il y a accumulation d'AMPc. Cette toxine est
utilisée pour savoir si une protéine G i est impliquée dans
une réponse hormonale inhibitrice.
B.2. Mode d’action intracellulaire de l’AMPc
* L’AMPc produite par l’adénylate cyclase va se fixer sur une
protéine réceptrice : la protéine kinase A (PKA: A pour AMPc
dépendante ) .
- La PKA est une protéine tétramère ( 4 chaînes protéiques )
formée de 2 unités catalytiques et de 2 unités régulatrices.
La fixation de l’AMPc sur les unités régulatrices induit un
changement de conformation qui active les unités catalytiques
.
- La PKA est une kinase : elle catalyse le transfert d’un
groupement phosphate d’une molécule d’ATP vers une protéine (
processus de phosphorylation ) :
Protéine + ATP---------> Protéine-P + ADP
- Le groupement phosphate se fixe sur un radical OH de la
chaîne latérale d’un des acides aminés suivants : sérine ,
thréonine , tyrosine .
- La phosphorylation de la protéine cible modifie son activité
enzymatique en l’induisant ou en l’inhibant.
Exemple du métabolisme du glycogène dans la cellule musculaire
:
Stress ----> SNC ---> libération d’adrénaline dans le plasma
par la glande médullo-surrénale -----> liaison sur un
récepteur adrénergique de la membrane plasmique de la
cellule musculaire ----> activation de l’adénylate cyclase via
la protéine G ----------> production d’AMPc -----> activation
de la PKA dont la conséquence est double :
* activation par phosphorylation d’une phosphorylase-kinase
--------> activation par phosphorylation de la glycogène
phosphorylase ---------->phosphorylation et dépolymérisation
du glycogène : glycogène + ATP ---> glucose-1-phosphate qui
peut s’engager dans la voie de la glycolyse .
* inhibition par phosphorylation de la glycogène synthétase
--------> la synthèse de glycogène à partir du glucose est
inhibée .
* L’AMPc inhibe les protéine-phosphatases
La déphosphorylation des protéines est assurée par des
protéines-phosphatases :
Protéine-P --------> Protéine + phosphate inorganique
L’AMPc se fixe sur les protéines phosphatases et inhibe leur
activité; ce mécanisme amplifie l’efficacité de l’APMPc via
l’activation de la PKA .
* L'AMP cyclique est dégradée en AMP par la phosphodiestérase
. Cette enzyme est inhibée par des substances toxiques ou
médicamenteuses (caféine, théophyline utilisée dans l'asthme)
qui accroissent donc le stock d'AMPc intracellulaire
B.3. Le calcium: un autre second messager
i. le calcium dans la cellule
- La concentration de calcium libre dans le cytosol d’une
cellule au repos est très basse (10-7 M) alors que la
concentration de Ca extracellulaire est élevée (10-3M). Quand
la cellule est activée, la concentration s’élève jusqu’à 5 x
10-6 M.
- Le Ca se fixe sur une protéine cytosolique: la calmoduline.
La fixation du Ca entraîne une modification de la conformation
spatiale de la calmoduline qui permettra sa fixation à la
protéine kinase C; c’est la fixation du complexe
Ca-calmoduline qui provoque l’activation de l’enzyme (cf
infra). Les protéines activées par la calmoduline sont
CaM/kinases (ex: CaM/kinase II permet la production d'une
tyrosine hydroxylase --> synthèse des catécholamines -
adrénaline)
- Le calcium intracellulaire est séquestré pour la grande
partie dans un compartiment spécialisé fait de citernes
entourées d’une membrane de type bicouche lipidique. Ce
compartiment est fonctionnellement différent du réticulum
lisse auquel il ressemble morphologiquement. Dans ce
compartiment, le Ca++ se fixe sur une protéine , la
calsequestrine . Le compartiment séquestrant le Ca (CSCa) peut
être visualisé en microscopie grâce à des molécules (FURA-2,
aequorine) qui sont fluorescentes en présence de Ca à forte
concentration. Le CSCa est très développé dans le muscle et
dans le coeur où il prend le nom de réticulum sarcoplasmique;
dans ces organes le Ca est alternativement libéré puis recapté
pour assurer la contraction et la relaxation des fibres
musculaires (intervention du Ca dans la liaison
actine-myosine).
-Le Ca est pompé en permanence du cytosol vers le CSCa par une
Ca/ATPase qui consomme de l’énergie fournie par l’hydrolyse de
l’ATP .
- Le Ca est également transporté du cytosol vers le milieu
extracellulaire par une Ca/ATPase de la membrane plasmique et
par une protéine antiport qui fait rentrer du Na dans la
cellule en échange du Ca.
- Si le niveau de Ca augmente dangereusement dans le cytosol
(10-5M ), une pompe mitochondriale se met en route.
ii. Rôle du Ca++ comme second messager intracellulaire
- L’injection de Ca (ou l’utilisation d’un ionophore
spécifique du Ca++) dans une cellule peut provoquer son
activation : contraction musculaire , sécrétion ,
prolifération (oeuf fécondé)....
- L’augmentation du Ca dans le cytosol se fait selon 2
modalités:
* dans l’extrémité axonale des cellules nerveuses, c’est
l’influx nerveux qui ouvre un canal calcique
voltage-dépendant; le Ca extracellulaire pénètre dans la
cellule; l’augmentation du Ca cytosolique provoque la fusion
des vésicules synaptiques contenant le neuromédiateur avec la
membrane plasmique; le neuromédiateur est libéré dans la fente
synaptique.
* dans les autres cellules, c’est la fixation d’un ligand à un
récepteur membranaire qui déclenche la libération du Ca à
partir du CSCa. Le médiateur entre le récepteur membranaire et
le CSCa est l’inositol triphosphate ( InsP3). L’ Insp3 se fixe
sur un canal calcique ligand dépendant. L’ InsP3 est ensuite
rapidement déphosphorylé par une phosphatase qui l’ inactive.
Le calcium ionophore A 23187 permet l’entrée massive du
calcium dans le cytosol et mime ainsi l’action de l’ InsP3 .
- Formation de l’ Insp3:
*Tout commence par la fixation d’une molécule signal sur un
récepteur protéique membranaire. Cette fixation provoque l’
activation d’une protéine G qui elle même active la
phospholipase C.
*L’ InsP3 est formé à partir d’un phospholipide de la couche
interne de la membrane plasmique: le phosphatidylinositol
(PI). L’ inositol est phosphorylé 2 fois par des kinases pour
former le phosphatidylinositol biphosphate (PIP2).
* PIP2 est hydrolysé par la phospholipase C en InsP3 qui migre
dans le cytosol et en diacylglycérol (DAG) qui reste dans la
membrane.
- Rôles du DAG:
* c’est un précurseur de l’acide arachidonique (cf cours sur
les prostaglandines)
* il active la protéine kinase C en association avec le Ca
fixé sur la calmoduline (PKC : protéine kinase
calcium-dépendante). La PKC activée phosphoryle des protéines
cibles sur leurs résidus sérine ou thréonine et régule ainsi
leur activité dans le sens d’une activation ou d’une
inhibition .
* La PKC peut être activée directement par les esters de
phorbol ( triphorbol-ester : TPA ) ; ces produits extraits de
l’huile de croton (un arbuste oriental) sont des inducteurs de
la prolifération cellulaire; ce sont de puissants agents
promoteurs des tumeurs: expérience sur la peau du lapin par le
goudron et l’huile de croton. Le TPA mime l’action du DAG .
- Le système de la PKC est un système de transduction du
signal à travers la membrane indépendant de la PKA AMPc
dépendante. La PKC intervient par exemple dans :
* la sécrétion d’insuline par le pancréas sous l’influence du
système nerveux par l’intermédiaire de l’acétylcholine.
*l’activation plaquettaire par la thrombine, une enzyme qui
joue un rôle dans la coagulation du plasma.
* l’activation de certains gènes régulateurs ou codant pour la
synthèse des protéines; on explique ainsi l’action du TPA sur
la prolifération ou la différenciation cellulaire.
* la régulation du pH intracellulaire car la PKC active la
Na/H ATPase.
* la contraction des muscles lisses sous l’influence de
l’acétylcholine
* la sécrétion d’histamine par le mastocyte : Un mastocyte est
une cellule réservoir , située dans différents tissus (peau ,
intestin , poumon...), qui contient des substances
vaso-actives comme l’histamine dans ses granules
cytoplasmiques. Le mastocyte peut éclater et libérer ses
granules dans la circulation quand la cellule rentre en
contact avec un antigène qui est reconnu par l’organisme.
L’antigéne vient se fixer sur un anticorps (Ig ) présent à la
surface du mastocyte. La fixation de l’antigène provoque une
modification de l’extrémité intracytoplasmique de l’anticorps
et l ’activation d’une protéine G qui conduit à l’activation
de la PKC; la PKC provoque dégranulation du mastocyte et à la
libération massive d’histamine entraînant un choc allergique (
exemple de la piqûre d’abeille) .
Les systèmes d’activation de la PKC et celui de la PKA peuvent
agir conjointement pour réguler l’activité de milliers de
protéines intracellulaires. Les systèmes sont organisés en
réseaux permettant l'intégration des signaux provenant de
récepteurs différents. L'activité de ces réseaux fait l'objet
d'une régulation complexe.
B.4. Les récepteurs enzymes
Ces récepteurs assurent par eux mêmes la transduction du
signal sans l'aide d'un second messager (récepteurs de EGF,
PDGF, IGF-1, NGF, insuline...). Ils n'ont qu'un domaine
trans-membranaire. Ils se dimèrisent lors de la fixation du
ligand et s'auto-phosphorylent --> démasquage de l'activité
enzymatique au niveau du domaine intramembranaire qui porte
une activité enzymatique: tyrosine-kinase (les plus nombreux),
sérine/thréonine-kinase, sérine phosphatase ou
guanilyl-cyclase.
Exemple 1: le récepteur à l'insuline 2 dimères constitués
chacun d'une sous-unité et . L'activation aboutit à la
dimèrisation par l'intermédiaire de ponts disulfures.
Exemple 2: le récepteur à l'EGF est dimèrisé et
autophosphorylé sur de nombreux résidus tyrosine par sa propre
activité tyrosine kinase. Une des tyrosines phosphorylée est
reconnue par le complexe Grb2-Sos. Ce complexe est situé à
proximité de Ras (une petite protéine G monomérique) sous la
membrane plasmique. Sos promeut l’échange du complexe Ras-GDP
(forme majoritaire au repos) en Ras-GTP (forme activée).
Ras-GTP attire Raf sous la membrane plasmique et favorise sa
phosphorylation par la PKC. Raf activé phosphoryle à son tour
MEK (MAP enhancing kinase ou MAP kinase-kinase). MEK activé
phosphoryle MAP (Mitogen Activated Protein). MAP phosphorylé
pénètre dans le noyau et phosphoryle Elk-1 ou Sap-1. Ces
protéines (Ternary Complex Factors) augmentent la
transcription du proto-oncogène c-fos. Il y a formation d’un
complexe entre c-fos et c-jun (facteur de transcription) qui
stimule la synthèse de protéines impliquées dans la
réplication de l’ADN (dihydrofolate réductase, thymidine
kinase, thymidine synthase).
B.5. Transduction des cytokines
Les cytokines sont des petites protéines (4 hélices alpha reliées
par des maillons non structurés) qui règlent la prolifération,
la différentiation, l’activité ou la mort (apoptose) des
cellules hématopoïétiques (érythocytes, granulocytes,
lymphocytes, monocytes, plaquettes) et des cellules
immunitaires (lymphocytes, plasmocytes, macrophages):
- interleukines (IL 1, IL2, IL3, IL 4, IL5, IL6 etc... jusqu’à
IL 12) qui agissent sur les lymphocytes et macrophages
- le G-CSF (granulocyte colony stimulating factor) favorise la
multiplication et la maturation des polynucléaires
- GM-CSF (granulocyte-macrophage) pour les polynucléaires et
les monocytes
- érythropoïétine pour les érythrocytes
- le produit du gène c-mpl pour les plaquettes
- les interférons alpha. qui interviennent dans la défense
des cellules contre les virus et possèdent des propriétés antitumorales
- les TGF alpha et beta.(tumor growth factor) qui interviennent dans
la croissance de nombreuses cellules normales ou cancéreuses
- TNF (tumor necrosis factor) qui intervient dans la
vascularisation des tumeurs et qui peut faire qu’elles se
nécrosent.
Les récepteurs membranaires des interleukines possèdent des
chaînes communes et des chaînes spécifiques à chaque cytokine.
La fixation du ligand provoque une dimérisation des chaînes du
récepteur. Ce récepteur n’a pas d’activité tyrosine kinase par
lui même mais provoque le recrutement sous membranaire de
plusieurs types de tyrosine kinases:
*Jak1, Jak2, Jak3, Tyk qui aboutissent à l’induction
transcriptionnelle de c-myc, c-fos et c-jun
* Src qui interagit avec le système Ras.
Aprés son activation, le récepteur est phosphorylé par des
tyrosines kinases qu’il a activées; il se crée des points de
fixation pour les groupements SH2 d’une tyrosine phosphatase
qui éteint la transmission du signal.
REPRODUCTION COMPLETE OU PARTIELLE INTERDITE