Système
rénine-angiotensine-aldostérone
Participe
à court terme et à long terme au contrôle de la pression
artérielle. Toute diminution de la pression artérielle active
la sécrétion de rénine au niveau du rein.
I. Constituants du système
- 1 substrat: angiotensinogène
- 2 enzymes: rénine et enzyme de conversion
- 2 hormones: angiotensine II et aldostérone
A. Angiotensinogène
α2 globuline circulante synthétisée
au niveau du foie de façon continue (concentration = Km de la
rénine)
B. Rénine
glycoprotéine synthétisée, stockée et sécrétée par l'appareil
juxtaglomérulaire rénal. Protéase qui attaque un nombre
restreint de substrats (angiotensinogène --> angiotensine I).
Demi-vie de l'enzyme: 15min
Isorénines dans d'autres tissus (glandes sous maxillaires)
Contrôle de la sécrétion de rénine
- 2 contrôles intrarénaux
- 1 contrôle nerveux
¤macula densa: augmente la réabsorption de NaCl et baisse la
sécrétion de rénine
¤barorécepteur intrarénal: baisse de la pression dans l'artère
afférente, augmente la sécrétion de rénine
¤système sympathique: noradrénaline active récepteur b1 -->
sécrétion de rénine
2 boucles:
- courte:
- longue:
C. Enzyme de conversion (carboxypeptidase)
- carboxypeptidase capable d'hydrolyser
les 2 derniers a.a. des peptides
- responsable de la conversion de l'angiotensine I en angiotensine II
- peu spécifique: clive unités peptidiques de divers substrats
(bradykinine, enképhalines, substance P) et ubiquitaire
D. Angiotensines
peptides de 7 à 10 acides aminés
angiotensine I (10 aa)
enzyme de conversion
angiotensine II (8 aa)
aminopeptidase
angiotensine III (7 aa)
angiotensine
(7 aa)
- angiotensine I
peu active
transformée instantanément en angiotensine II
- angiotensine II
1. vasoconstriction
2. stimulation de la sécrétion d'aldostérone
3. facilitation de la transmission noradrénergique
- angiotensine III
10 à 25% de la puissance de l'angiotensine II
- angiotensine
dépourvue des principales propriétés pharmacologiques de
l'angiotensine II
E. Récepteurs de
l'angiotensine
2 types: AT1 et AT2
AT1 : 2 sous-types (AT1A et AT1B)
- couplé à la protéine G
- active phospholipase C
- inhibe adénylate cyclase
- présent dans cellule musculaire lisse vasculaire, foie,
poumon, rein, corticosurrénale
- stimulé par angiotensine II
AT2 :
- faiblement couplé à la protéine G
- mal connu
- présent dans utérus, cerveau, médullosirrénale, tissus
foetaux
- rôle physiologique (croissance foetale)?
- rôle de l'angiotensine II?
down et up régulation sous la dépendance de l'angiotensine II
II.
Fonctions du système rénine angiotensine
- Angiotensine II 40 fois plus puissante que la noradrénaline (pour la
vasoconstriction)
- rôle important dans le contrôle de la PA à court et long terme
* effet presseur rapide (quelques secondes) : augmente les
résistances périphériques et augmente la contractilité
cardiaque
* effet presseur lent (plusieurs jours) : modifications de la
fonction rénale
- altération de la morphologie du système cardiovasculaire (hypertrophie
ventriculaire gauche, lésion athéromateuse)
A. Action directe sur les
résistances périphériques
vasoconstriction par stimulation des récepteurs AT1 :
artérioles pré-capillaires
effets différents selon les tissus : rénaux=important,
cerveau=moins important et poumon, muscle=faible
B. Potentialisation de la
transmission noradrénergique
augmente la libération de noradrénaline (NA)
diminue la recapture de NA
augmente la réponse vasculaire à la NA
augmente la contractilité myocardique
C. Altération de la
fonction rénale
- augmente la réabsorption tubulaire proximale de NaCl (échange Na/H+)
- sécrétion surrénalienne d'aldostérone --> réabsorption distale de Na
- hémodynamique rénale perturbée : constriction des artères afférentes -->
effets opposés sur la filtration glomérulaire)
D. Altération structurale
cardiovasculaire
- augmente risque de morbidité et mortalité
- stimulation de la migration, la prolifération, l'hypertrophie par
induction de l'expression de protooncogènes spécifiques =
effet facteur de croissance de l'angiotensine II
angiotensine II --> MAP kinase --> protooncogènes c-fos et
c-jun --> angiogénèse + croissance tumorale
- hypertrophie et/ou remodelage (sécrétion de collagène, élastine,
fibronectine)
--> diminution du rapport lumière/paroi des vaisseaux
--> diminution de l'intima des vaisseaux avec athérosclérose,
angioplastie
--> hypertrophie et fibroses cardiaques
III. Inhibiteurs du système rénine
angiotensine
- inhibiteurs de la rénine non utilisables en thérapeutique
- une classe majeure : inhibiteurs de l'enzyme de conversion = IEC
- une classe nouvelle : antagoniste des récepteurs AT1
A. Inhibiteurs de
l'enzyme de conversion
- médicaments hautement sélectifs
- effet principal : inhibition de la conversion de l'angiotensine I en
angiotensine II
- interférence avec les boucles courtes et longues : stimulation de la
sécrétion de rénine, augmentation de la production
d'angiotensine I --> augmente les autres peptides
- inhibition de la dégradation de bradykinine
bradykinine : origine rénale
1/2 vie < 1min
augmente la perméabilité capillaire, oedème, phénomène
inflammatoire, douleur locale
stimule les contractions cardiaques
augmente NO, augmente prostaglandines (PGI2): effets anti
ischémiques par vasodilatation
bronchoconstriction
A.1. Classification chimique
3 groupes (16 produits dans le monde)
- contenant un groupement sulphydryl: captopril = captolane® ou lopril®
- contenant un groupement carboxyl: enalapril = renitec®
- contenant un phosphore: fosinopril = fositec®
les IEC se différencient par:
- leur puissance
- leur transformation éventuelle en métabolite actif
- leur pharmacocinétique
A.2. Pharmacocinétique
- résorption: biodisponibilité souvent médiocre : plusieurs IEC sont des "prodrugs"
(ester) avec un métabolite actif 100 à 1000 fois plus
puissants: ex: enalapril --> acide (enalaprilat)
interférence possible avec les aliments (à prendre entre les
repas)
- élimination rénale la plus fréquente
- 1/2 vie variable:
captopril: 2h
enalapril: 3h
enalaprilat: 1h
A.3. Pharmacodynamie et utilisation thérapeutique
activité pharmacodynamique comparable pour tous les produits
Rôle important dans le traitement des causes majeurs de
mortalité des sociétés modernes.
- Hypertension
* si individu sain: pas d'action sur TA des IEC sauf si déplétion
en Na : baisse TA
* si hypertendu: baisse de la TA: dès le début chez les patients
ayant une activité rénine élevée, au bout de quelques semaines
chez les autre.
Normalisation de la pression:
¤chez 50% des patients --> médicaments de 1ère ligne
¤chez 90% des patients avec un autre hypertenseur
Effets vasculaires des IEC:
* vasodilatation artériolaire
* baisse des résistances variable selon les tissus
* maintien du flux rénal, cérébral, coronaire
* augmente la compliance des gros vaisseaux
* baisse la pression systolique
Fonction cardiaque: pas de modifications notables
Peu d'effets:
* sur la sécrétion des catécholamines
* sur la sécrétion d'aldostérone
Effets antiprolifératifs: incidence sur la morbidité et la
mortalité cardiovasculaires
- Insuffisance ventriculaire gauche-systolique = IC congestive
Larges études prospectives randomisés:
* prévention et retard à l'apparition d'une insuffisance cardiaque
* baisse du risque d'apparition de mort subite (due à des troubles
du rythme)
* amélioration de la qualité de vie
* effet sur la survie
Diminution de la postcharge (baisse pression systolique)
Diminution de la précharge:
* veinodilatation
* natriurèse par : amélioration de l'hémodynamique rénale et
diminution de l'effet direct de l'angiotensine II sur le rein
et sur la sécrétion d'aldostérone --> diminution des volumes
liquidiens en excès
Maintien des débits sanguins coronaires et cérébraux
augmente la tolérance à l'exercice (meilleure hémodynamique)
effet antiprolifératif (IEC freinent le remodelage du
ventricule)
- Infarctus du myocarde:
Nombreuses études
baisse morts subites
nécessité d'administrer l'IEC:
très précocément (24h)
pas d'IVG: plusieurs semaines
IVG: plusieurs années
sauve 40 à70 vies pour 1000 patients (contre 5 avec le
traitement court terme non sélectionné), baisse TA, améliorent
le flux sanguin rénal, ont un effet antiprolifératif.
A.4. Effets indésirables
- Hypotension surtout si:
patients à activité rénine plasmatique élevée (effet 1ère
dose, traitement pas diurétique, déshydratation, régime sans
sel)
polythérapie antihypertensive
insuffisance cardiaque
- Hyperkaliémie (baisse aldostérone)
- Insuffisance rénale si néphropathie préexistante
- Toux (due à l'inhibition de la dégradation de BK) : 5 à 20%
- Oedème de Quincke (rare mais grave): gonflement des tissus de la
face et du larynx --> étouffement
Risque foetal : 2ème et 3ème trimestre (hypotension foetale)
- oligohydroamnios
- hypoplasie pulmonaire
- retard de croissance
- anurie néonatale
- mort
A.5. Intéractions médicamenteuses
- Associations bénéfiques
--> IEC + diurétique (thiazidique, furosémide): baisse
K+ sanguin
Les diurétiques non épargneurs de K+ stimulent SRAA, donc
limite l'efficacité anti-HTA et anti ICG, s'ils sont couplés à
l'IEC, la limitation d'efficacité est supprimée.
Ex: CORENITEC = enalapril + hydroclorothiazide
--> IEC + b-bloquant
Les β bloquants diminuent la
sécrétion de rénine ce qui renforce l'effet des IEC
- Associations délétères
--> IEC + diurétique
épargneur de K+: risque d'hyperkaliémie --> arrêt cardiaque
Anti-aldostéronien: Spirolactone (aldactone®), camrénone (soludactone®)
Amiloride (modamide®)
--> IEC + diurétiques
normaux (non épargneurs de K+) = hypokaliémants: risque
d'hypotension artérielle et d'insuffisance rénal aigue chez
les patients ayants déjà un traitement anti-diurétiques
donc ATTENTION à l'introduction d'un IEC chez un patient ayant
une déplétion hydrosodée:
* soit on arrête le diurétique, on
introduit l'IEC, on peut éventuellement remettre le diurétique
en surveillant la fonction rénale
* soit on augmente progressivement la
posologie de l'iEC en surveillant la fonction rénale, sans
arrêter le diurétique
--> Contre-indications
IEC + AINS (dont l'aspirine si>160mg/j)
* risque d'insuffisance rénale aigue
* baisse effets anti-hypertenseur des IEC
par blocage des prostaglandines vasodilatatrices
B.
Antagonistes non peptidiques des
récepteurs AT1
- bloquent la liaison de l'angiotensine II
- très sélectifs
- antagonisent tous les effets de l'angiotensine II
- 3 groupes:
* séléctifs des AT2
* sélectifs des AT2
* mixtes
- ces antagonistes sont:
* losartan (cozaar®)
* valsartan (tareg®)
* candesartan (atacan®)
* telmosartan (micardis®)
* iberartan (aprovel®)
B.1. Pharmacodynamie
- losartan : cozaar®
- sélectif des AT1
- réverse tous les effets de l'angiotensine
- réponse pressive rapide
- réponse pressive lente (quelques jours)
- effets sur :
* le système sympathique
* les catécholamines
* le rein
* le SNC (vasopressine)
B.2. Pharmacocinétique
- biodisponibilité souvent médiocre (33%)
- demi-vie courte: 2h
- mais transformation (15%) en un métabolite à demi-vie plus longue (6 à
9h) et 10 à 40 fois plus puissant
- élimination rénale faible (4 à 7%)
B.3. Utilisation thérapeutique
- première indication: HTA
- efficacité = IEC
- perspectives dans le traitement de l'insuffisance cardiaque mais études
plutôt négatives jusqu'à aujourd'hui
B.4. Effets secondaires
- pas de toux
- hypotension si rénine haute
- potentiel foetotoxique
- effets rénaux
- oedème de Quincke
- manque de recul pour les autres effets
B.5. Intéractions médicamenteuses
- diurétiques
- AINS
LA PRISE CONCOMMITANTE D'UN
ANTAGONISTE DE L'ANGIOTENSINE ET D'UN DIURETIQUE
HYPERKALIEMANT OU D'UNE SUPPLEMENTATION EN K+ EST CONTRE
INDIQUEE
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