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Pharmacologie
Introduction	Voies d'administration des medicaments	Devenir des medicaments dans l'organisme
Pharmacocinetique	Systeme renine angiotensine aldosterone	GABA : Acide gamma Amino Butyrique
Systeme adrenergique	Systeme histaminergique	Systeme cholinergique
Systeme serotoninergique

 

Pharmacocinétique
 

    I. Pharmacocinétique

      A. 2 conditions pour qu'un médicament agisse
    - action du principe actif grâce à sa liaison à son récepteur
    - présence sur le lieu d'action

      B. objectifs
    - quantification du cheminement d'un médicament dans l'organisme selon des concepts mathématiques et des modèles abstraits

      C. but
    - appliquer les règles générales au cas d'un malade donné :
      °prévoir les doses et fréquences d'administration du médicament
      °ajuster ce régime de doses (suivant l'état physiopathologique)

      D. Moyens

         D.1. prélèvements
     - humoraux : sang+++, urine, salive, bile, lymphe
     - tissulaire : biopsies (antibiotiques ou anticancéreux)

         D.2. imagerie
gamma-caméra, SRMN (spectroscopie à résonnances magnétique nucléaire)

         D.3. dosage ou détermination des concentrations
     - tout prélèvement doit être dans le temps par rapport à l'événement initial = administration du médicament
     - en pratique, pour le suivi thérapeutique, prélèvement pour dosage d'un médicament se fait avant la prise.

   II. Paramètres pharmacocinétiques : biodisponibilité

      A. biodisponibilité
fraction du principe actif (PA) qui atteint le compartiment central en tenant compte de la vitesse à laquelle ce compartiment est atteint

      B. compartiment central
- volume virtuel dans lequel la concentration serait partout identique = volume dans lequel se distribue le PA étudié = sang car permet des échanges avec l'ensemble des tissus de l'organisme
- volume varie selon nature du médicament
- notion de fraction de dose : par certaines voies d'administration, une partie du PA n'atteindr pas le compartiment central.
      °exemple : pour un médicament administré per os : il pourra être dégradé au cours de la digestion ou/et emprunter le cycle entérohépatique

      C. biodisponibilité absolue
- comparaison d'une administration d'un PA par une voie X (per os, cutanée,...) à l'administration directe du PA dans le compartiment central
- par extension : PA per os / PA IV donc biodisponibilité voie IV = 1 (100%)

      D. biodisponibilité relative
- evaluée par comparaison de la biodisponibilité du médicament sous une forme galénique donnée avec l'administration d'une forme pharmaceutique de réfèrence administrée par la même voie

   III. Paramètres pharmacocinétiques : volume de distribution (VD)

      A. volume de distribution
- à tout moment, un médicament administré se distribue dans l'organisme dans un certain volume
- le volume de distribution est un volume fictif dans lequel la totalité du médicament se distribue à la même concentration que dans le plasma. Par hypothèse, la concentration du médicament est considérée en tout point égale

            dose totale administrée (Q)
 VD = ----------------------------------
          concentration plasmatique (C)

Soit Q=VD*C

  * VD grand :
    - concentration tissulaires élevée/plasma
    - distribution non homogène, fort tropisme cellulaire
  * VD petit :
    - au minimum volume plasmatique = 0,04 l/kg (le médicament reste dans le secteur plasmatique)

VD = 4l --> plasmatique
3l < VD < 10l --> compartiment vasculaire
10l < VD < 40l --> vasculaire + liquide extra cellulaire
VD > 40l --> fixation tissulaire

Volume du compartiment                            exemple de molécules
 eau
   eau totale (0,6l/Kg)                                    éthanol
   eau extracellulaire (0,2l/Kg)                        mannitol
   sang (0,08l/Kg)                                          héparine
   plasma (0,04l/Kg)                                      héparine
 Graisses (0,2-0,35l/Kg)                                thiopental (1,5-3l/Kg)
 Os (0,07l/Kg)                                               fluor, plomb

  * donc médicament avec forte fixation protéique --> VD faible
  * ce VD augmente si diminution liaison protéique

(les protéines retiennent le médicament dans le secteur plasmatique)

	Médicament acide	Médicament basique	Médicament neutre hydrophobe
% fixation plasmatique	> 90	> 80	> 90
Protéines	Albumine	AGA*	Lipoprotéines
% fixation tissulaire	< 10	> 90	> 90
VD (litres)	3 - 35	> 200	> 200
Exemples	Valproate, aspirine, AINS	Imipramine, psychotropes	Cyclosporine, dérivés ac rétinoïque

* AGA : Alpha 1 globuline acide

   IV. Paramètres pharmacocinétique : Demi-vie (T1/2)

  * demi-vie = t1/2 = temps nécessaire pour passer d'une concentration plasmatique à sa moitié
  * or VD = dose totale administrée/concentration plasmatique
  * donc t1/2 = temps mis pour diminuer de moitié la quantité totale de molécule contenue dans l'organisme

   V. Paramètres pharmacocinétiques : clairance

  * à chaque unité de temps, l'organisme épure un certain volume du médicament qu'il renferme
  * quantifie l'aptitude d'un organisme à éliminer une substance
quantité éliminée par minute = clairance * concentration plasmatique
  * s'exprime en volume de plasma épurée par unité de temps
  * soit en fonction de l'organe éliminateur considéré = clairance intrinsèque (clairance rénale, hépatique,...)
  * ou en terme de clairance totale
Cl totale = somme des Cl partielles
    - cette clairance dépend de la constante Ke d'élimination de la constante K bio de biotransformation
  * dépend du débit sanguin, de l'activité enzymatique°, du % de fixation du médicament aux protéines sanguines.

°Certains produits ne peuvent être éliminés du corps qu'après avoir subi une transformation par réaction enzymatique. Ex : l'alcool n'est éliminé qu'après action de l'alcool deshydrogénase qui est saturée pour [alcool]>0,5g/L

  * Elimination d'ordre 1
    - clairance constante (le + fréquent quand les doses sont thérapeutiques)
    - processus d'épuration passifs (filtration)
    - la clairance est proportionnelle à la quantité présente dans l'organisme : taux d'élimination d'autant plus fort que concentration plasmatique élevée (Cl et concentration sanguine varie dans le même sens = cinétique d'ordre 1)
Débit d'élimination = Cl * Cc plasmatique
  * Elimination non linéaire = clairance variable :
    - processus d'épuration actifs (métabolisation) : à partir d'un certain seuil de concentration sanguine, l'élimination n'augmente plus; si la Concentration augmente au-delà de ce seuil, la Cl diminue (cinétique d'ordre zéro)
    - élimination à capacité limitée
    - par activité enzymatique saturable : alcool (au delà de 0,5g/l); phénytoine

   VI. Paramètres pharmacocinétiques : clairance rénale

  * Cl glomérulaire= 130 ml/min
  * Cl tubulaire pénicilline = 650 ml/min = proche Cl tubulaire vraie car acide sécrétée +++ par le tubule.

         Cl(R) = U.V/P
U = concentration du produit dans l'urine
P = concentration du produit dans la plasma
V = débit urinaire

  * pour une substance uniquement filtrée :
         Cl(R) = U.DFG/P
or Mb glomérulaire ne filtre que la fraction libre plasmatique donc :
U = P libre = Fu.P (Fu=fraction libre du médicament)
donc Cl(R) = Fu.P.DFG/P <--> Cl(R) = Fu.DFG

  * Si Fu = 1 (substance non liée)
alors Cl(R) = DFG
exemple : la créatinine :
Cl créat = 125 à 130 ml/min
la créatinine ne se lie pas aux protéines, on l'utilise donc pour mesurer DFG.

   VII. Paramètres pharmacocinétiques : coeffecient d'extraction (E)

  * fraction du flux sanguin traversant un organe pouvant être épurée du médicament

        Cc sanguine artérielle - cc sanguine veineuse
 E = ------------------------------------------------
                        Cc sanguine artérielle

  * fortement extraits si E>0,7
  * moyennement extrait quand 0,3<E<0,7
  * faiblement extrait quand E<0,3

  * Cl = Q x E où Q est le débit sanguin

classification de différents médicaments en fonction de leur coefficient d'extraction hépatique

    - codéine et morphine sont deux opiacés mais n'ont pas le même E
    - Nortiptyline et désipramine = antidépresseurs
    - Quinidine = anti-arythmique

   VIII. Pharmacocinétique : modèles

  * modèle monocompartimental

  * système monocompartimental ouvert

         Ka                                    Ke
Dose -----> compartiment central -----> élimination

Ka = constante d'absorption
Ke = constantee d'élimination

   IX. Pharmacocinétique en administration unique IV (bolus)

bolus = on administre le médicament directement dans le compartiment central (par IV)

  * l'évolution des concentrations plasmatiques décrit une courbe de forme exponentielle
C0 = concentration initiale
la forme de l'exponentielle dépend de la constante d'élimination du médicament Ke
  * les propriétés de la courbe exponentielle permettent une transformation semi-logarithmique en droite
ln : pente = -Ke
log : pente = -Ke/2,3
ln C = ln C0 - Ke.t
Ke = pente de la droite
ln CO = ordonnée à l'origine
en log : diviser tous les termes par ln(10) = 2,3

  * la décroissance progressive de la concentration : division par deux en un temps constant, la demi-vie

  * calcul de T1/2 :
ln C = ln C0 - Ke.t
or C = CO/2 pour t = T1/2
donc ln (C0/2) = ln C0 - Ke.T1/2
--> ln C0 - ln2 = ln C0 - Ke.T1/2
T1/2 = ln2/Ke = 0,693/Ke

  * la demi-vie est caractéristique d'un médicament, elle est indépendante de la voie d'administration, de la dose

  * le produit peut être considéré comme virtuellement éliminé après 5 demi-vies
  * épuration : C<0,01 à 7xT1/2
la substance peut être considérée comme éliminée après 5 demi-vies

  * relation V(D), Cl et T1/2
    - Q = V(D).C
    - Cl = V(D).Ke
    - T1/2 = ln2/Ke = 0,693/Ke
donc Cl/V(D° = 0,693/T1/2

  * notion de clairance et d'aire sous la courbe
    - l'intégrale de [C]=f(t) représente la quantité totale épurée = aire sous la courbe = AUC (SSC)
    - calcul de l'intégrale (logiciel, méthode des trapèzes)
Cl = Ke.V(D) = Q0/AUC
AUC = Area under courb
SSC = surface sous la courbe

   X. Pharmacocinétique : administration extra-vasculaire unique (P.O, I.M, S.C,...)

P.O : per-os
I.M : intra-musculaire
S.C : sous cutané

C(t) = A [(exp -Ke.t) - (exp -Ka.t)
Ka = constante de vitesse de résorption
Ke = constante de vitesse d'élimination
A = concentration initiale extrapolée à t=0

  * linéarisation : représentation graphique des résultats en semi-log
  * modes de calcul : méthode des résidus :
    - extrapolation des concentrations plasmatiques à partir de la droite d'élimination terminale (intérêt des prélèvements tardifs)

  * demi-vie de résorption T1/2 = ln2/Ka
  * coefficient de résorption f :
    - la dose administrée n'atteint pas forcément en totalité le compartiment central --> coefficient T de résorption (va de 0 à 1) quie relie la quantité circulante qui atteint le compartiment central à la dose administrée
V(D) = f.Q0/C0
  * Tmax (temps après lequel la Cmax est atteinte)
Tmax = ln (Ka/Ke) / Ka-Ke
  * Cmax = C0 [(exp -Ké.Tmax)-(exp -Ka.Tmax)

  * application à l'étude de la biodisponibilité absolue :
    - rapport des AUC avec l'administration d'une même dose du même médicament par 2 voies différentes (orale et IV)

        AUCC per-os        dose IV
 F = ---------------------   -   -----------
        AUC IV dose         per-os

  * biodisponibilité relative
concerne un médicament administré sous 2 formes galénique A et B
F = AUC(A)/AUC(B)
F = biodisponibilité absolue ou relative

  * la demi vie plasmatique est indépendante de la voie d'administration

   XI. Pharmacocinétique en administration répétée

  * administration de doses répétées, voie orale : cas le moins fréquent
    - prise orale une fois le produit éliminée de l'organisme (toutes les 5 à 7 demi-vies)
    - nouvelle courbe en cloche à chaque prise

  * administration de doses répétées, voie orale : cas le plus fréquent
    - le médicament n'est pas totalement éliminée de l'organisme au moment de la prise
    - courbe en escalier

    - paramètres caractérisant l'administration répétée. La concentration C aboutit à un plateau défini par une Cmax, une Cmin et une Cmoyenne

  * concentration plasmatique atteint un maximum au bout d'un délai variable = pic
  * délai = temps de résorption = temps du pic
  * Cc plasmatique décroit jusqu'à minimum = vallée
  * ĩ = tau = intervalles de temps entre les prises successives
  * oscillations des Cc plasmatiques autours d'une valeur moyenne = évolue vers plateau ou steady-state

 Temps nécessaire pour atteindre le plateau

 Fss = 1-(0,5) exp t/T1/2
 Fss = fraction de steady state

 En pratique, plateau atteint après 5 T1/2

    - le plateau est important pour le suivi thérapeutique
    - quand on fait un dosage de médicament, il faut atteindre le plateau
    - si on fait un dosage de médicament, il y a deux choses à faire :
      °faire le dosage au moment de la vallée
      °attendre que le plateau soit atteint = attendre 5 demi-vies

   XII. Pharmacocinétique en administration répétée : influence de la dose

  * la diminution de la dose diminue :
    - la concentration moyenne
    - l'amplitude de variation des concentrations
   - mais pas le temps pour atteindre le plateau

   XIII. Pharmacocinétique en administration répétée : influence du rythme d'administration

La diminution de fréquence augmente Cmax et diminue Cmin, ne modifie pas Cmoy. Attention si marge thérapeutique étroite!! = sous la concentration minimale, la C du médicament ne fait pas l'effet et au desse de la concentration max, la C du médicament devient toxique

 Cinétique de la vancomycine sujet normal

Intervalle thérapeutique : intervalle entre la C qui ne produit pas d'effet et la C toxique

 Cinétique de la vancomycine chez l'insuffisant rénal

   XIV. Pharmacocinétique en administration continue

  * 2 phénomène s'opposent :
    - vitesse d'apport = flux de perfusion = Vp = Q/t'
avec Q = quantité administrée et t' : période durant laquelle cette dose est administrée
    - vitesse d'élimination Vé = cc plasmatique.Cl
Cl = clairance totale = Ke.Vd
  * vitesse d'entrée = vitesse de sortie alors plateau = steady state = Css

 Clairance : capacité de l'organisme à éliminer une substance

le niveau de Css est déterminé par la vitesse de perfusion
le steady state est atteint quand la vitesse d'entrée = la vitesse de sortie
Vp = vitesse de perfusion
Ve = vitesse d'élimination

Le niveau de Css est déterminé par la vitesse de perfusion

          Css = Vp / Cl

      Css = Vp / (Vd.Ke)

   Css (plateau) atteint après 5 demi-vies

Au bout de 5 demi-vies, on atteint la concentration du steady state (css) qui correspond à l'équilibre entre débits de perfusion et d'élimination

   XV. Pharmacocinétique en administration continue : modification de la vitesse

   XVI. Pharmacocinétique en administration continue : Dose de charge

  * intérêt :
    - si demi-vie d'un médicament est longue alors Css atteint tardivement
    - but dose de charge : obtenir des la 1ère injection une concentration moyenne efficace

au début de la perfusion, on donne une dose plus importante du médicament (dose de charge) --> on atteint le plateau bcp plus rapidement (courbe pleine)

Pour calculer la dose de charge on multiplie V(D), volume de distribution mesuré grace aux concentrations à l'état d'équilibre par la Css

   XVII. Pharmacocinétique : modèle

  * système bi-compartimental ouvert

Compartiment central ou arrive le médicament (par la lumière digestive), échange avec un compartiment périphérique et élimination par le compartiment central.

     XVIII. Pharmacocinétique : modèle bi-compartimental

K abs : constante d'absorption
K excr : constante d'excrétion ou élimination
K biotrans : constante de biotransformation

La 1ère phase correspond à la distribution d'un médicament dans les 2 compartiments, sont mises en jeu K excr et K1/2 (constante de transfert) et K2/1 (constante de contre transfert)
Cette exponentielle est définie par α et T1/2 α.

la 2ème phase mesure la véritable possibilité d'élimination du médicament hors de l'organisme

Pour construire la courbe à 2 exponentielles, on fait 2 droites avec des coordonnées semi-logarithmiques
--> on peut ainsi déterminer graphiquement en prenant une concentration Cx et une concentration Cx/2, la demi-vie du médicament.

   XIX. Pharmacocinétique ; modèle à 3 compartiments

  * 1 = plasma
  * 2 = organes très vascularisés
    - coeur, foie, rein, cerveau
    - équilibre rapide
  * 3 = organes peu vascularisés
    - graisse, tendons cartilage
    - équilibre lent

La concentration en fonction du temps suit une courbe exponentielle descendante, somme des 3 exponentielles.
1ère partie de la courbe : atteinte d'un pic puis élimination correspondant à la distribution d'un compartiment central vers les organes très vascularisés
2ème partie : redistribution = distribution vers organes peu vascularisés
3ème partie : élimination du médicament