Devenir des médicaments
dans l'organisme
I.
Etapes de disponibilité
* A partir du lieu d'administration, le médicament est "mis à
disposition" de l'organisme
* Par résorption = passage dans le sang
* Puis par distribution du sang aux différents tissus
II. Etape de destinée du médicament :
élimination
* Directe par les reins
* Ou après métabolisation par le foie (modification de la structure
chimique) le plus souvent
III. Ces étapes conditionnent
A. Sur le plan pharmacologique
- la quantité de médicament pénétrant dans le milieu
intérieur
- la nature des molécules jouant un rôle pharmacologique
(médicaments non transformés, métabolites actifs, métabolites
toxiques, métabolites inactifs)
B. Sur le plan clinique
- le délai d'apparition et la durée de l'effet thérapeutique
- son intensité
- le risque de survenue éventuelle de phénomènes toxiques
- la possibilité d'interférences, à chacune des étapes, entre
plusieurs médicaments administrés simultanément
IV. Disponibilité du médicament = RDME
* Résorption
* Distribution PHARMACOCINETIQUE
* Métabolisme
* Elimination
A.
Résorption
des médicaments
* Pour être résorbée, une substance doit être solubilisée
* Facteurs "forme du médicament"
* Facteurs "voie d'administration"
* Voie orale : absorption/résorption
* Barrière digestive : médicaments non résorbés
* Passage au travers d'une membrane cellulaire
Caractéristiques phyico-chimiques des médicaments
* pKa
- médicaments = acides ou bases faibles caractérisés par leur
pKa
- dissociation possible (AH)-->(A-)(H+)
* Constante d'équilibre ou d'ionisation de la molécule :
(A-)(H+)
Ka = ------------
pKa = -log Ka
(AH)
* Les médicaments sont ionisables en fonction du pH du milieu où ils sont
* On peut calculer les fractions non ionisés du compos en fonction du pKa
du médicaments et du pH du milieu grâce à l'équation de
HENDERSON-HASSELBACH
[base]
pH = pKa + log ----------
[acide]
Pour les acides faibles "organiques"
RCOOH <---> RCOO(-) + H(+)
non ionisé ionisé
"acide" "base"
* Pour les bases faibles "organiques"
RNH2 + HCl <---> RNH3(+) + Cl(-)
non ionisé
ionisé
"base"
"acide"
[forme non ionisée]
donc pH = pKa + log -----------------------
[forme ionisée]
A.1.
Résorption : solubilité
* Aptitude à se dissoudre dans un milieu
- hydrosoluble
- liposoluble
- traverse aisément les membranes
* Coefficient de partage = reflet de la liposolubilité
concentration dans le solvant non polaire
(huile)
K = ---------------------------------------------------
concentration dans l'eau
A.2. Solubilité : taille et configuration
* Taille moléculaire :
- faible taille : absorption plus facile
* Configuration moléculaire
- structure 3D
- isomérie - images en miroir
- (I-amphetamine, d-amphetamine)
- généralement, I-somère = le + actif
A.3. Solubilité : ionisation
* Ion = particule chargée :
- ionisation diminue la solubilité
* Liposolubilité --> peu ionisé (passe facilement les membranes)
* Hydrosolubilité --> ionisation aisée (passe difficilement les membrane
cellulaire)
A.4.
Solubilité : rôle du pH
* Echelle de pH : 0-14
* Médicaments en solution peuvent s'ioniser
H2O --> H(+) + OH(-)
A.5.
Solubilité : polarité
Polarité = pôles positif et négatif
polaire = hydrophile (ionisation facile)
passe mal les membranes
Apolaire = lipophile
exemple : éthanol
passe facilement les membranes
A.6.
Paramètres favorisant l'absorption
* Liposolubilité
* Faible taille moléculaire
* Apolarité
* Non ionisation
A.7.
Résorption : passage transmembranaire
des médicaments
* Diffusion passive
* Pores hydrophiles
* Transporteurs
* Pinocytose
A.8. Diffusion passive
* Mode de diffusion
habituel
* Selon un gradient de concentration
* Non saturable
* Ne consomme pas d'énergie
* Intéresse la forme "moléculaire"
* Intéresse la forme libre
* Non spécifique
* Pas de compétition
* Loi de Fick :
- D : constante de diffusion
- K : coef de partage huile/eau
- S : surface de contact et E : épaisseur de la membrane
- gradient de concentration de part et d'autres de la
memebrane
dQ D.K.S (C1-C2)
----- = ----------------------
dt
E
* Exemple : aspirine
- pKa = 3,4 (acide faible)
- pH gastrique = 1,4
- pH = pKa + log [I-]/[NI]
donc [I-]/[NI] = 10^(pH-pKa) = 10^(1,4-3,4) = 10^-2
donc hydrosoluble/liposoluble = 1/100 donc 100 fois plus de
forme liposoluble qu'hydrosoluble
A.9.
Résorption : échanges transmembranaires
* Pores hydrophiles : très petite taille, d'où intérêt limité pour
médicaments
Transport actif
* fonctionne contre un
gradient de concentration
* Avec un transporteur sélectif
* Soumis à la compétition
* Saturable
* Consomme de l'énergie
* Blocage possible (substance interférant avec les réactions productrices
d'énergie)
* ex : Pénicilline pour le passage du LCR vers le sang
Pinocytose
* Ingestion directe de petites gouttelettes par les cellules :
invagination de la membrane cellulaire
* nécessite une certaine énergie fournie par la cellule
* surtout pour les ions métalliques
A.10. Résorption selon la voie d'administration : voie entérale
* Résorption intestinale
- très facilitée en raison de la large surface des villosités
- pH 5,3 à 5,5
* Facteur modifiant la
résorption
- dégradation chimique : pénicilline dégradées par le pH
acide gastrique
- transformation : effet 1er passage entérique (enzymes flore
digestive), effet 1er passage hépatique
- complexation : tétracyclines avec métaux (AI des gels
d'hydroxyde d'aluminium, Ca du lait)
- alimentation
- intéractions médicamenteuses
- pathologies
B. Distribution
* Etape sanguine
- dans le sang, le plasma est le transporteur essentiel
- parfois non homogénéité des concentrations entre le plasma
et les éléments figurés : fixation aux hématies :
°dosage du lithium érythrocytaire
B.1.
liaison protéique
* Les substances non ionisées et liposolubles sont fixées aux protéines
plasmatiques (réversible)
B.2.
diffusion de la fraction libre des médicaments
* Seule la fraction libre diffuse
* Le % de liaison est caractéristique du médicament
* Médicaments acides : liaison à la sérum albumine :
- forte affinité (fixation plasmatique>fixation tissulaire)
- saturable
- déplaçable avec risque endogène/bilirubine, exogène/AVK
- exemple : acide valproïque, aspirine, AINS
* Médicaments neutres lipophiles : liés aux lipoprotéines
- exemple : cyclosporine (immunosuppresseur)
* médicaments basiques faibles : liés à alpha 1 glycoprotéine :
- faible affinité
- non saturable
- non compétitive
- fixation tissulaire>fixation plasmatique
- exemple : imipramine (antidépresseur), psychotropes
* Equilibre dynamique
Forme liée <---> forme libre
* Proportion de médicaments liée varie en fonction :
- concentration en médicament et protéine
- constante d'affinité de la protéine
- nombres max de sites de liaison de la protéine
- exemple : albumine = sites de forte affinité et faible
affinité
B.3. Liaison protéique et distribution
* Conséquences de la fixation
- limite l'action : bloque provisoirement les effets (F liées
inactive)
- prolonge l'action : mise en réserve provisoire
* facteurs influençant la fixation protéique :
* L'âge (n-né, personne âgée)
* Pathologies :
- modifiant le taux d'albumine (insuffisance hépatique,
rénale)
- modifiant le taux des autres protéines (myélome,
waldenström, augmentation alpha-1 GP en post-op, infarctus du
myocarde,...)
* Intéractions :
- substances endogènes : bilirubine chez le n-né
* Intéractions médicamenteuses
- inhibition compétitive : mêmes sites de liaison
- inhibition non compétitive : changement conformationnel du
transporteur
B.4.
Distribution
* Par la circulation
- vers les sites d'action
- vers les sites d'élimination
B.5. Diffusion dans les organes et les tissus
* A partir du
"compartiment central", seule la forme libre
* Rôle de la perméabilité de l'endothélium vasculaire :
- monocouche endothéliale
- pores inter-cellulaires
B.6. Diffusion tissulaire
* Passage des capillaires
vers le liquide interstitiel :
- molécules liposolubles : instantanée, utilise la totalité
de la surface de l'endothélium capillaire
- molécules hydrosolubles : selon la taille : + vite si +
petit
B.7. Facteurs affectant la distribution
* Débit sanguin d'organe
- phase initiale = 1ères minutes = organes bien perfusés
- seconde phase = plusieurs minutes à quelques heures =
organes peu vascularisés
* distribution importante dans les organes vascularisés (coeur, foie,
rein, cerveau, poumon)
* moindre dans viscères, peau, muscles
* faible dans os, tendons,...
B.8. Cas général
* le médicament diffuse et se fixe réversiblement aux tissus
* concentration tissulaire parfois très sup aux concentrations
plasmatiques libres
* 2 types de fixations :
- fixation non spécifique : simple stockage sans effet
pharmaco (médicaments très liposolubles fixés par tissus
graisseux)
- fixation spécifique = action des médicaments
Distributions particulières : diffusion vers le cerveau
* barrière hémo-cérébrale
B.9. Diffusion cérébrale : barrière hémo-cérébrale
* pas de pores dans
l'endothélium
* jonctions serrées
* couche astrocytaire
* développement :
- incomplète à la naissance
- mature vers l'âge de 2ans
- vulnérable durant la grossesse
* affaiblissement :
- trauma
- infection
B.10.
Conséquence
* 2 types de passage :
- diffusion passive :
°+
: gradient de concentration sang-cerveau
lipophilie
°-
: PM
ionisation
(pH et pKa)
- transport actif :
° molécules de haut PM, ionisés, peu lipophiles
B.11. Passage transplacentaire des médicaments
* foetus exposé aux mêmes
niveaux de concentrations des médicaments que la mère
* considérations anatomiques :
- surface d'échange : 1,5 m² à 3 mois --> 15m² à terme
- épaisseur membranaire : 25 micron --> 3,5 micron
- flux sanguin : 500 ml/min à terme
* membrane placentaire
- moins sélective que la barrière hémato-encéphalique (BHE) :
passage de toutes les substances liposolubles
- foetus est vulnérable car:
°sa BHE est immature (incomplète)
°enzymes pour la métabolisation sont moins
nombreuses
* conséquences :
- diffusion essentiellement
* liaisons protéiques :
- Cc en protéines compartiment maternel est différent du
compartiment foetal
- nombreux ligands endogènes chez le foetus (bilirubine, Ac
Gras libre)
- fin grossesse pH sanguin foetal<pH maternel et surtout si
acidose (souffrance foetal) --> accumulation médicaments
basiques
* substances tératogènes : agents chimiques causant des anomalies à la
naissance
* fumée : production de CO qui passe la membrane placentaire -->
réduction du niveau d'O2 --> dommages cérébraux.
* Conclusion :
- placenta est différent de barrière
- foetus est +/- exposé à tous les médicaments ou toxiques
pris par la mère
B.12.
Le lait maternel
* Médicaments et toxiques passent très facilement
* concentration des médicaments dans le lait = concentration
plasmatique maternel
* retentissement sur l'enfant
C. Distribution
* les "xénobiotiques" introduits dans l'organisme peuvent être
biotransformés
* ce mécanisme :
- peut modifier l'activité des médicaments
°activation : codéine --> morphine
°inactivation
- facilite leur élimination
- permet la neutralisation de produits toxiques
- mais peut aussi produire des toxiques!
C.1.
Biotransformation
* entraîne des changements :
- de taille
- de liposolubilité
- de charge ou de polarité
C.2. Métabolisme des médicaments
* la biotransformation des médicaments peut s'effectuer dans toutes les
cellules
* elle a lieu :
- dans le foie
- dans le sang
- dans les poumons
- dans la muqueuse digestive
- ailleurs...
Médicament actif --> dérivé inactif
Médicament inactif --> dérivé actif
(prodrogue)
* 2 étapes :
- phase I, réactions de fonctionnalisation
- phase II, conjugaisons
Phase I
Phase II
SH ----------------> SOH ---------------> SOX
O2
XOH
* réactions de
fonctionnalisation :
- oxydations
- hydrolyses
- réductions
* conjugaisons :
- glycuroconjugaison
- sulfoconjugaison
- acétylation, méthylation
- conjugaison à la glycine
- conjugaison avec le glutathion
C.3. réaction de phase 1
* inactivation :
- oxydation
- réduction
- hydrolyse
* activation :
- réduction
- hydrolyse
C.4. Oxydation
* différents systèmes enzymatiques sont impliqués dans la transformation
des médicaments
* au centre de ce dispositif : Cytochrome P450
C.5.
Cytochrome P450
* Protéine P.M. 50 000
* localisés dans le réticulum endoplasmique lisse (REL)
* partie hème
* atome de fer
* produit en présence de CO un complexe Cys-Fe-CO qui absorbe à 450nm
* nomenclature :
- CYP en capitale = origine humaine, nombreuses isoformes
- 1er chiffre arabe = famille de l'isoforme (homme : 12) =
40% d'aa identiques
- lettre majuscule = sous famille = 55% d'identité
- 2ème chiffre arabe = produit d'un gène individuel dans la
sous-famille = isoforme
CYP 2D6*4
CYP : super famille génique
2 : famille
D : sous famille
6 : isoenzyme
4 : variant allèlique
CYP les + impliqués dans le métabolisme des médicaments : 2D6,
3A4, 1A2, 2C9, 2C19
* chez l'homme
| 4 familles | 1 à 4 |
| 6 sous-familles | A à F |
| 20 groupes | 1 à 20 |
| Allèle variant | * un numéro (éventuellement une capitale) |
C.6.
Cytochrome P450 : induction
* augmentation de la synthèse de novo des protéines du CYP par certains
médicaments, polluant environnementaux
* conséquence :
- augmentation de la vitesse de biotransformation donc de
dégradation de la molécule inductrice et des autres molécules
empruntant cette voie
* exemples :
- exposition aux hydrocarbures aromatiques polycycliques des
polluants industriels, fumée de cigarette, viandes cuites au
charbon --> induction CYP 1A
- la rifampicine est inducteur du CYP 3A4 : augmenter les
doses des médicaments métabolisés par cette voie (corticoïdes,
contraceptif oral : changer de mode de contraception,...)
C.7. Cytochrome P450 : inhibition
* certains médicaments inhibent la synthèse de CYP
* conséquences :
- augmentation du taux de molécule mère
- effets pharmacologiques prolongés
- augmente la toxicité
* exemples :
- les ATB macrolides et les antifongiques imidazolés (kétoconazole,...)
inhibent l'élimination de nombreux médicaments par compétition
pour le CYP 3A4
- la quinidine inhibe le CYP 2D6 et va transformer la
personne en métabolisateur lent
- le jus de pamplemousse (naringénine) inhibe les voies du
CYP 3A
Cytochrome P450
| CYP1A2 | CYP2C9 | CYP2D6 | CYP3A3/4 | |
| Substrat | Théophylline Caféine et Tacrine | Phénytoïne Diclofénac Piroxicam | Codéine Captopril Imipramine Fluoxétine | Ciclosporine Tacrolimus Kétoconazole Midazolam Lovastatine |
| Inhibiteur | Cimétidine Quinolones Fluvoxamine | Isoniazide Ritonavie | Quinidine Fluoxétine Cimétidine | Macrolides Naringénine Azolés |
| Inducteur | Rifampicine Oméprazole Cigarette | Rifampicine |
Carbamazépine Phénytoïne Phénobarbital |
C.8. Cytochrome P450 :
polymorphisme génétique
* certaines biotransformations sont l'objet d'un polymorphisme génétique
: différence génétique entre les individus dans la capacité à
métaboliser un médicament
* classification en bons (rapides) ou mauvais (lents) métaboliseurs
* phénotypage des individus par des tests d'explorations simples et non
invasifs
* exemple :
- test au dextrométorphane (antitussif opiacé), à la
débrisoquine et 4-OH débrisoquine pour explorer la voie du CYP
2D6 :
°5 à 10% de métaboliseurs lents chez caucasiens
°1% de métaboliseurs lents chez les asiatiques
D. Métabolisme
D.1.
Métabolisme : réduction
* beaucoup moins fréquentes et peu explorés
* chloramphénicol : groupement nitré réduit en groupement aminé
:
- Ψ-NO2 --> Ψ-NH2
* pas seulement au niveau hépatique mais aussi dans l'intestin
via la flore bactérienne
D.2.
Métabolisme :
hydrolyse
* voie métabolique banale
* dans le foie, différents tissus et même plasma
- 2 classes :
°hydrolyse ester = estérase
°hydrolyse amides = peptidase
* protéases présentes dans le suc digestif interdisent
l'administration per os de médicaments peptidiques : insuline,
pénicilline G, ester d'ampicilline (pénicilline A),
hydrolysé dans le tube digestif en ad
* acétylcholine hydrolysés par cholinestérases (tissus nerveux,
muscle)
D.3.
Réactions
d'activation
* promédicament : PRODRUG
* réduction
- exemple : cortisone et prednisone sont réduites en
hydrocortisone et prednisolone = métabolites actifs
* hydrolyse
- bacampicillines, ester d'ampicilline (pénicilline A),
hydrolysé dans le tube digestif en ampicilline active
D.4. Réactions de conjugaisons
* aboutissent systématiquement à des composés biologiquement
inactifs, très hydrosolubles donc éliminés facilement par le
rein
D.5.
Glucuroconjugaison
* conjugaison avec l'acide glucuronique
* catalysé par le système enzymatique de la
glucuronyltransférase
* concerne les molécules avec groupement hydroxylé, carboxylé,
aminé
D.6. Sulfoconjugaison
D.7.
Conjugaison avec les acides
aminés
* utilisation de la
glycine pour la conjugaison des acides aromatiques (comme
l'acide salicylique)
D.8. Acétylation
* implique la présence de l'acétylCoA et d'une enzyme spécifique (N-acétyltransférase,...)
D.9. Conjugaison
avec le glutathion
* par la glutathion transférase
* formation de conjugués appelés acides mercapturiques, excrétés dans
l'urine
* voie majeure de défense contre les intermédiaires électrophiles [R+]
formés par métabolisation des xénobiotiques
D.10. Défense contre les xénobiotiques
D.11. Un médicament subit en général plusieurs types de transformations simultanées ou successives
D.12. Acide acétylsalicylique
D.13. Stéréospécificité
* médicaments sous formeracémique
(énantiomères) : voies métaboliues différentes pour chaque
énantiomère
* ex : warfarine
D.14. Variabilité de la biotransformation
* l'âge :
- développement enzymes CYP-dépendantes précoses dans la vie
foetale
- CYP unique : CYP 3A7
- phase 1 efficace mais plus lente/adulte
- réactions de conjugaisons plus difficile (insuffisance de
glucuroconjugaison --> hyperbilirubinémie des nouveaux nés)
- maturation phase 1 et 2 après les 2èmes semaines de vie
Métabolisme : variabilité de la biotransformation
* l'âge :
- personnes agées :
°diminution de la masse hépatique
°diminution des activités enzymatiques
°diminution du flux sanguin hépatique
°conséquence : diminution des capacités
métaboliques hépatiques (surtout liés aux CYP)
* pathologies :
- altérations des fonctions hépatiques :
°hépatite, cirrhose, hépatocarcinome,...
- maladies non hépatiques :
°hypothyroïdie, malnutrition,...
- maladie génétiques :
°entraînent un métabolisme des médicaments plus
rapide ou plus lent
- diminution du débit sanguin hépatique
°insuffisance cardiaque
°béta-bloquant
* intéractions médicamenteuses :
- induction et inhibition des enzymes du métabolisme par
certains médicaments
- exemples :
°barbituriques : inducteurs enzymatiques de
nombreux médicaments dont anticonvulsivants, contraceptif
oral,...
°anticonvulsivant et époxyde hydrolase
* polymorphisme génétique : sur enzymes CYP dépendantes, mais aussi les
autres enzymes
- exemple : N-acétylation de l'isoniazide (antituberculeux)
° acétyleurs lents :
50% chez américains
blancs et noirs
60 à 70% chez européens
du nord
5 à 10% chez origine
asiatique
E. Devenir des médicaments
E.1.
Elimination
* élimination doit être
rapide sinon risque d'accumulation toxique
* élimination par différents émonctoires (rein et foie+++, poumons
accessoirement)
* sous forme active ou inactive
* en solution (urine, bile) surtout, parfois forme mal soluble (fécès),
ou gaz (CO2) ou vapeur
* addition de plusieurs processus = capacité métabolique (foie,...) +
excrétion (rein,...)
* données anatomiques :
- site principal d'élimination des médicaments
- seulement les médicaments non liés peuvent être filtrés par
le glomérule
E.2.
Elimination rénale
* filtration glomérulaire
:
- processus passif: ultrafiltration du plasma selon
ΔP
- forme libre du médicament
- limite de taille : pores 75 à 100 Angstrom (PM limite =
68000 Da = Hb)
- fonction du débit glomérulaire
* réabsorption tubulaire : rôle du pH urinaire
- urine ACIDE =
- urine ALCALINE =
°médicaments alcalins éliminés
°médicaments alcalins réabsorbés
°médicaments acides réabsorbés
°médicaments acides éliminés
exemples :
°salicylate (pKa=3) augmentation de l'élimination urinaire si alcalinise
l'urine
°amphétamines (pKa=9,8) augmentation de l'élimitation urinaire si
acidifie l'urine avec du chlorure d'ammonium
°intoxication pr le phénobarbital (acide faible pKa=7,2) : élimination
accrue si alcanisation des urines avec bicarbonates
* sécrétion tubulaire :
- transport sélectif, actif, saturable, compétitif,
consommant énergie
- au niveau du TCP
°2 mécanismes de transport
1/ pr les anions (acides
carboxyliques=péni, glycuro et sulfoconjugués, salicylés,
sulfamides diurétiques)
2/ pour les cations (bases organiques
= amiloride, triamtérène, morphine, quinine, procaïne)
Appel forme libre côté de la membrane
--> dissociation de la forme liée aux protéines plasmatiques
--> médicament finit par passer totalement dans l'urine
E.3.
Elimination rénale : clairance
* l'élimination rénale d'un médicament dépend de :
- la physiologie rénale
- du pH urinaire
- de la fixation aux protéines plasmatiques
* donc retentissement sur la clairance rénale
* clairance : quantification de l'aptitude d'un organisme à
éliminer une substance
E.4.
Elimination rénale : facteurs modifiant la clairance rénale
* l'âge :
- naissance :
°non mature (=adulte que vers 6-7 mois)
°diminution de la clairance
°risque de toxicité pour produits éliminés dans les urines
- personnes agées
°baisse FG, ST, baisse ou augmentation RF, baisse débit sanguin
rénal
°élimination rénale ralentie, risque de toxicité, adaptation
posologique possible
* état pathologiques :
- IRA ou IC:
°atteinte de toutes les fonctions rénales : baisse FG, baisse
fixation protéique, augmentation métabolisme
°diminution de clairance rénale, concerne surtout les produits
très fortement éliminés dans les urines, nécessité absolue
d'adaptation posologique pour éviter tout accident de surdosage
- IC, atteinte hépatique
°baisse débit sanguin rénal ou diminution métabolisme -->
conséquences difficile à prédire car plusieurs facteurs.
E.5.
Elimination biliaire : considérations anatomiques
* le foie :
- 2 propriétés essentielles :
°capacité à transformer des composés endogènes et exogènes grâce
à un équipement enzymatique
°capacité sécrétoire
* ces 2 fonctions s'additionnent pour permettre l'élimination
des médicaments = clairance hépatique
Clh = clmh + clb
Clmh = clairance métabolique
Clb = clairance biliaire
E.6.
Elimination biliaire : mécanisme mis en jeu
* bile = électrolytes (Na+, K+, Cl-, HCO3-) et acides biliaires
* systèmes de transports actifs
* mécanismes en jeu :
- un médicament peut entrer dans le foie par 2 voies :
°système veineux porte et réseau lymphatique après
administration digestive
°artère hépatique après prise parentérale
- sortie = 3 façons
°par voie sanguine (veines hépatiques)
°voie lymphatique
°bile
* points de passage :
- plasma --> LEC hépatique (via endothélium sinusoïdes sanguins)
- LEC hépatique --> hépatocyte ou cellule de Küpffer ( à travers
membrane cellulaire)
- plasma --> bile
* captage des médicaments :
- mal définis : sites cytoplasmiques responsables de l'entrée
des anions organiques
* excrétion biliaire
- transport actif cotre gradient de concentration pour les
anions organiques (ex: glucuroconjugués) et cations organiques
(ressemble aux mécanismes de transport à travers les tubules
rénaux)
- compétition :
°exemple : système d'excrétion des stéroïdes par
les digitaliques
E.7. Elimination biliaire : résultats
* nombreux médicaments pénètrent dans les cellules hépatiques
(digitoxine, rifampicine +++)
* test de fonctionnement hépatique = BSP (bromosulfoephtaléine) :
- injection IV de 5mg/kg, normalement 90 à 100% éliminé du
sang en 30min
* excrétion biliaire : médicaments de PM entre 500 et 1000
- anions organiques polaires (BSP, ampicilline, acides
biliaires)
- cations organiques, substances non ionisées (glucosides
digitaliques) après conjugaison
E.8.
Elimination biliaire : cycle entéro
hépatique
* glycuronides PM<300
- --> excrété dans l'urine
* glycuronides PM>300
- --> bile --> intestin --> bactéries intestinales :
béta-glycuronidase hydrolysent la forme conjuguée --> forme
libre réabsorbée --> conjuguée dans le foie --> excrétée dans la
bile... = cycle entéro-hépatique
* exemples:
- bilirubine, chloramphénicol, rifampicine,
tétracyclines, digitaliques
* conséquence :
- prolongation du séjour des médicaments dans
l'organisme --> allonge durée d'action et toxicité
E.9.
Elimination biliaire : modifications
* modifications du débit sanguin hépatique
- influence +++ pour les substances fortement extraites
- facteurs physiologiques :
°décubitus augmente le débit, prise et nature
nourriture ingérée, exercice physique
- pathologiques :
°insuffisance cardiaque, cirrhose,...
- pharmacologique :
°propanolol, anesthésiques généraux diminuent le
débit
°isoprénaline l'augmente.
* modifications métaboliques
* modifications de la sécrétion biliaire :
- pathologies :
°maladies hépatiques : cholestase = diminution de
la clairance biliaire
°insuffisance rénale --> parfois augmentation de
l'excrétion biliaire (furosémide, glibenclamide)
* âge :
- nouveau-né : fonctions hépatique et rénale immature =
élimination des médicaments amoindrie (ex : chloramphénicol)
* intéractions médicamenteuses :
- si transfert actif = compétition
E.10.
Elimination : autres voies
* pulmonaire (dans l'air expiré) :
- principale voie d'élimination pour les substances gazeuses
inhalés (protoxyde d'azote, halothane) et volatiles (alcool)
- pas très efficace mais relation fixe entre la concentration
sanguine et la concentration dans l'air expiré.
* sueur :
- métaux : iodures, bromures, plomb, arsenic
- quinine
* lait
- plus acide que le plasma donc composés basiques peuvent s'y
concentrer
- composés non ionisables (éthanol) = passage rapide, même
concentration lait/plasma
- antibiotiques
* salive :
- diffusion forme non ionisée, liposoluble, passive
- métabolites des médicaments passent dans la bouche puis
avalés
- concentration salivaire = concentration forme libre
plasmatique --> milieu de dosage pratique (dépistage
stupéfiants)
- exemples :
°morphine, strychnine, phénytoïne, sulfamides,
pénicillines, amphétamines, métaux lourds (Hg, bismuth)
E.11.
Elimination : stockage
* médicaments et toxiques environnementaux dont l'élimination est
difficile ou impossible --> stockage dans les graisses
(insecticides, goudrons,...)
- dans les os : métaux lourd (plomb, strontium)
- phanères : intérêt médico-légal +++ des cheveux = métaux
lourds (arsenic et napoléon, mercure et mozart,...), soumission
chimique (GHB,...)
- tétracyclines colorent en jaune les dents des enfants
REPRODUCTION COMPLETE OU PARTIELLE INTERDITE