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Action de l'insuline et du glucagon

 

Il existe des similitudes entre les insuline des différentes espèces de mammifères : elles ont la même action biologique. Avant, on utilisait de l'insuline d'origine bovine et porcine. Maintenant, il existe de l'insuline de synthèses chimique.

L'insuline est une hormone hypoglycémiante, elle régule le métabolisme glucidique en particulier après la prise orale de glucides.
Le glucagon constitue un système de contre-poids métabolique aux effets de l'insuline.
On peut survivre sans glucagon, mais pas sans insuline

   I. Mécanisme d'action de ces hormones

      A. Récepteur à l'insuline

L'insuline agit sur un récepteur membranaire formé de plusieurs unités glycoprotéique:
 - 2 sous-unités α extracellulaires : elles interviennent dans la fixation et la reconnaissance de l'insuline grâce aux carbohydrates périphériques.
 - 2 sous-unités β transmembranaires : elles portent l'activité catalytique engendré par la liaison hormone/récepteur.
 - un pont disulfure lie chaque unité a à une b

Une fois l'insuline fixée, il y a internalisation du récepteur+insuline, qui sont transformés dans l'endosome.
Il existe des vésicules de recyclage qui contiennent uniquement les récepteurs et qui fusionne avec la membrane plasmique. Il existe 2 voies de régulation immédiate :
  - Down regulation : quand augmentation des complexes recepteur-insuline, on observe une baisse des recepteurs dans la membrane plasmique
  - Up regulation : quand diminution des complexes récepteur-insuline, on observe une hypersensibilisation des récepteurs à l'insuline

Rq : Une partie des récepteurs est dégradée par des protéases, mais de nouveaux sont synthétisés dans le Golgi

   Mécanisme cellulaire

2 voies d'action sont possibles

  * Stimulation de l'activité tyrosine kinase intrinsèque du récepteur --> phosphorylation d'une sérine kinase --> phosphorylation protéique --> activation d'enzymes

  * Activation d'une protéine G puis d'une phospholipase C qui agit sur un glycosylphosphoinositol --> libérant:
      - du glycosylinositolphosphate : déphosphorylation de certaines protéines.
      - Du diacylglycérol qui active une protéine kinase C

Conclusion : l"insuline entraîne à la fois des phosphorylations et des déphosphorylations de protéines dans une même cellule. Ainsi elle peut activer et désactiver différentes enzymes en même temps.

      B. glucagon

C'est un contrepoids à l'insuline : le glucagon est hyperglycémiant (comme le cortisol et les catécholamines).

Le glucagon se fixe sur son récepteur membranaire et induit l'activation de l'adénylate cyclase (par une protéine G) qui produit de l'AMPc, qui à son tour active une protéine kinase.
Cette kinase a 2 effets :
  - activation d'une 2eme kinase qui permet le passage de la phosphorylase b --> phosphorylase a : libération de gluco-1-phosphate (G1P)
  - passage de la glycogène synthase A (active) --> glycogène synthase B (inactive) : arrêt de la synthèse de glycogène

Action dans le coeur et muscles : il stimule la séquestration du calcium cytosolique libre par l'intermédiaire de l'AMPc

   II/ Action de ces hormones sur les différents métabolisme

      A. Sur le métabolisme glucidique

 * Action de l'insuline

Elle stimule : la glycogénogénèse (glycogène synthase)
                    la glycolyse (phosphofructo kinase et pyruvate kinase)
                    le cycle des pentoses
La stimulation est différente selon les voies et essentielle au niveau de la glycolyse et de la synthèse du glycogène.

 * Action du glucagon

Il stimule : la libération d'unité glucidique à partir du glycogène : glycogénolyse
                le catabolisme du pyruvate (transformation en actétyl-CoA)

       B. Sur le métabolisme lipidique

Les lipides complexes, en particulier les triglycérides sont hydrolysés : libération d' acides gras (AG) et de glycérol.
Les AG sont dégradés par β-oxydation (-2C à chaque tour) pour donner des acétyl-CoA qui ont pour devenir :
   - le cycle de Krebs
   - la formation de corps cétoniques
   - la synthèse du cholestérol
   - la synthèse d'AG

Le glycérol va être utilisé dans la voies des trioses phosphate pour donner du pyruvate qui peut être transformé en acétyl-CoA et entrer dans le cycle de Krebs.

 * Action de l'insuline

  - elle favorise la lipogénèse en stimulant l'actéyl CoA carboxylase (acétyl-CoA --> Malonyl-CoA)
elle stimule la synthèse des enzymes de condensation : rallongement des chaines carbonées
  - elle stimule la synthèse du cholestérol
  - elle inhibe la β-oxydation (phénomène faible mais existant)

 * Action du glucagon

  - il inhibe l'acétyl-CoA carboxylase : inhibition de la lipogénèse (= synthèse des acides gras libres : AGL)
  - il favorise la formation des corps cétoniques qui bloquent l'oxydation du glucose et des AG. Ces corps cétoniques vont soit s'offrir comme source d'énergie, ou provoquer une acidose-cétose s'ils sont trop importants et faiblement utilisés.
  - il favorise la lipolyse

L'oxydation des AGL n'est pas modifiée par l'insuline. Mais elle est augmentée en absence d'insuline, surtout par indisponibilité de substrat.

       C. Sur le métabolisme des acides aminés

Ils proviennent des protéines plus ou moins complexes.
ils peuvent : - aboutir à la formation d'urée par désamination
                  - donner des acides nucléiques
                  - produire des intermédiaires du cycle de Krebs par transamination

ASPARTATE --> OXALOACETATE

GLUTAMATE --> α-CETOGLUTARATE

Exemple : Activité musculaire

Il y a "aspiration du métabolisme" pour produire de l'ATP. Cette production est limitée par la possibilité de faire "tourner" le cycle de Krebs. Cette limite est dépassée grâce à l'apport d'intérmediaires comme l'oxaloacetate et l' α-cétoglutarate, qui alimentent le cycle

 * Action de l'insuline

  - elle stimule le transport des aa pour pénétrer dans la cellule
  - elle favorise l'incorporation des aa dans les protéines (synthèse protéique)
  - elle accélère l'incorporation de l'actétate et du pyruvate dans les protéines après transamination

Globalement elle favorise l'augmentation de la synthèse et diminue le catabolisme des protéines

 * Action du glucagon

  - il stimule la protéolyse
  - il stimule la formation de glucose à partir de l'alanine

        D. Acétyl-CoA : carrefour métabolique

Il existe une interrelation entre les systèmes avec comme plaque tournante : l'acétyl-CoA

Rencontre entre :
 - le cycle de Krebs
 - la synthèse d'AGL
 - la cétogénèse
 - la synthèse de cholestérol
L'actéyl-CoA va soit fournir de l'énergie, soit servir à la synthèse de molécules.

   III/ Effets sur les différents tissus

      A. Le foie

C'est l'organe le plus important dans la régulation de la glycémie. Il permet le stockage et la production de glucose à partir des stocks et d'autres voies. C'est le seul organe à alimenter le sang en glucose néoglucogénèse à partir d'autres molécules).
C'est aussi le site quasi exclusif de la cétogénèse.

    ° Métabolisme glucidique
Le glucose pénètre dans la cellule hépatique selon un système réversible : entrée et sortie (seul endroit du corps)
Le transport n'est pas le facteur limitant
La glucokinase est dépendante de l'état nutritionnel

Le foie mis en jeu dans la synthèse des protéines plasmatiques
il possède une double circulation : un apport des organes de l'abdomen par la veine porte hépatique et un apport systèmique. Ces deux circulations se rejoignent au niveau de la veine sus hépatque pour gagner le coeur droit.

Il existe un gradient d'insuline et de glucagon entre la veine porte et la circulation systémique. En effet la quantité est moins importante en aval à cause d'une métabolisation accrue de ces hormones.

Action de l'insuline :

 - augmentation de la glucokinase mais ne modifie pas la vitesse de transport du glucose.
 - augmentation de la glycogénogénèse en activant la glycogène synthétase 1 et en inhibant la glycogénolyse
 - augmentation de la glycolyse en activant la phosphofructo kinase et la pyruvate kinase
 - augmentation du cycle des pentoses et baisse de la néoglucogénèse

L'insuline a un effet anabolique puisqu'elle augmente la quantité de glycogène. De plus, elle inhibe la néoglucogénèse et la glycogénolyse : on a donc une baisse du flux glucosé hépatique (= diminution de la quantité de glucose libéré par le foie) et une baisse de la glycémie.
L'insuline est libérée dans le sang portal par le pancréas. L'effet de l'insuline "systémique" est important dans le captage du glucose mais l'insuline "portale" est la plus efficace sur la formation du glycogène.

Traitement du diabète de type I : injection intramusculaire d'insuline=systémique

Le glucagon augmente la glycémie en augmentant la glycogénolyse, en baissant la glycogénogénèse et en augmentant la néoglucogénèse.
1 molécule de glucagon entraine la libération de 3.10^6 molécules de glucose.

   ° Lipides hépatiques
Le foie n'est pas un lieu de stockage des lipides mais il est un lieu de synthèse des acides gras :
 - synthèse de novo : à partir de l'acétyl CoA, réactions de carboxylation
Les AG sont ensuite estérifiés sur des triglycérides (TG)
L'insuline stimule :
 - les voies de synthèses des AG
 - la libération des TG au niveau des VLDL

Le glucagon a un effet lipolytique très faible :
Il inhibe la libération des TG dans les VLDL et s'oppose à l'insuline.
Dans les situations de jeûne, il est capable de modifier la destinée métabolique des AGL (peut donner des corps cétoniques).
En cas d'absence d'insuline, on observe une augmentation de la cétogénèse.

Le foie est capable de capter des AGL, notamment les polyinsaturés (provenant des aliments principalement) :
 - servant en tant que PPL membranaires dans les neurones et les cellules musculaires excitables
 - sui sont ensuite estérifiés pour faire des lipoprotéines ; l'insuline stimule des élongases, des désaturase et la lipoprotéine lipase

   ° Métabolisme protéique
L'insuline stimule la protéogénèse et inhibe la protéolyse
Le glucagon stimule la protéolyse

   ° Flux de K+
L'insuline augmente sa captation par les hépatocytes
Le glucagon permet sa sortie

       B. Le tissu adipeux

Constitué de TG, il constitue le réservoir énergétique le plus important

L'insuline stimule :
 - la LPL qui permet l'entrée des AG dans le tissu adipeux
 - la synthèse de TG à partir de ces AG dans l'adipocyte
 - l'entrée de glucose dans l'adipocyte où il subit la glycolyse et donne l'alpha glycéro phosphate

L'insuline stimule le transport de certains aa et l'entrée de K+. L'adipocyte a une grande plasticité : si beaucoup d'AG, il peut s'agrandir indéfiniment. Mais pour cela il doit augmenter sa surface membranaire qui est constituée de lipides ET de protéines : donc il a besoin d'aa.

Le glucagon a une faible activité sur le tissu adipeux (les catécholamines et le cortisol ont une action plus importante), il stimule la libération d'AGL.

       C. Le muscle strié

  Action du glucagon
Le glucagon ne stimule que l'adénylate cyclase cardiaque, mais pas celle présente dans les muscles striés. En augmentant l'AMPc, il a un effet inotrope et chronotrope positif, on observe donc une glycogénolyse et une augmentation de la production de lactate.

       D. Autres tissus

  Système nerveux
Le SN consomme uniquement du glucose, sauf en cas de jeun ou il utilisera les corps cétoniques. Le SN insensible à l'insuline (hormis l'hypothalamus), elle joue par contre un rôle dans le régulation de la saciété.

La médulla rénale et le éléments figurés du sang sont insensibles à l'insuline.

L'insuline est également un facteur de croissance.

   IV/ Rapport entre insuline et glucagon dans diverses situations

      A. En phase post absorptive

Mesure de la production de glucose : 10-14 mol.kg.min
Cette valeur varie avec l'age du sujet : elle est augmentée chez l'enfant et x3 chez le nourisson
60% du glucose est utilisé par le cerveau. Le reste est dirigé vers le tissu adipeux et les autres tissus gluco-dépendants.

                                   Libération du glucose
                                         150-200 g/L

           glycogénolyse                                 néoglucogénèse (lactate, glycérol, alanine, autre aa)
               70-75%                                              25-30%

       B. Lors d'un repas

Dans un repas équilibré, on trouve : 50% de glucides
35% de lipides
15% de protides

L'hyperglycémie entraîne synthèse et libération d'insuline.
Rq : l'absorption du glucose au niveau intestinal repose sur un cotransport avec Na+, et varie donc selon la quantité de sel dans l'alimentation.
on a donc un rapport insuline sur glucagon (I/G) qui augmente :

 - au niveau du foie : °une augmentation de la glycogénogenèse
                              °une diminution de la glycogénolyse
                              °une diminution de la néoglucogénèse
                              °une augmentation de la synthèse d'AG

 - au niveau du tissu adipeux et du muscle squelettique : °une augmentation de la pénétration du glucose
                                                                                   °une augmentation de l'utilisation du glucose comme substrat énergétique
                                                                                   °une augmentation de la mise en réserve du glucose sous forme de glycogène et de TG

Cas de repas très riche en glucides : la synthèse d'insuline est très importante et on observe une augmentation des stocks de glycogène, lipides et une synthèse protéique.
Le rapport I/G est multiplié par 6.
Mais si l'apport de glucides est trop important, c'est la lipogénèse qui est mise en jeu.

Cas du repas riche en protides : la réponse est différente car les aa augmentent la sécrétion d'insuline et de glucagon et I/G n'augmentent que de 90%

       C. Au cours du jeun

         C.1. Jeun de courte durée (après la nuit) :

Dans la nuit, le rapport I/G passe de 4 à 0,4
Si le glucagon prédomine, on a une augmentation de la glycogénolyse, de la néoglucogénèse et de la lipolyse : on obtient donc des substrats utilisables.

         C.2. Jeun prolongé

La glycémie est diminuée de 30% mais elle est stable grace à la néoglucogénèse qui libère du glucose.
on a une fonte musculaire qui libère des aa, pourvoyeurs essentiels de la néogluco. On a aussi une lipolyse. On observe donc une augmentation de la quantité d'actéyl-CoA, qui sont orientés vers la cétogénèse. Ces corps cétoniques vont être utilisables pour les muscles striés et le SN. En effet, au niveau du SN, on trouve une β hydroxy butyrate déshydrogénase, qui utilise ces corps cétoniques comme source d'énergie. Dans ce cas, jusqu'à 50% de l'énergie est apportée par les corps cétoniques.

       D. Lors de l'exercice musculaire prolongé

On a une augmentation de l'utilisation du glucose par le µ squelettique.
Dans l'exercice modéré, la glycémie ne varie pas car la production de glucose par le foie est suffisante pour compenser son utilisation par le muscle.
Dans le myocarde et dans les fibres musculaires rouges, on a une inhibition du transport membranaire du glucose car les AG sont préférentiellement utilisés. Grace à la B oxydation, on une production d'ATP qui bloquent l'entrée du glucose.
On observe aussi une inhibition de la pyruvate déshydrogénase : diminution de la glycolyse.

Lors de l'exercice poursuivi jusqu'à l'épuisement, il y a des variations de la glycémie et des taux d'insuline et de glucagon.
L'insulinémie diminue pendant l'exercice mais augmente lors de la récupération.
Le glucagon augmente lors de l'exercice et de la récupération.

Durant l'exercice, on a un épuisement des stocks de glycogène dans le foie et des TG dans le TA, du à la sécrétion de glucagon, des catécholamines et du cortisol, qui favorisent la glycogénolyse et la lipolyse. Mais à l'arret de l'exercice persiste une hyperglycémie, due à la libération continue de substrats énérgetiques (glucose et AG) qui ne sont plus utilisés par les cellules. Ceci entraine la libération d'insuline. Ceci entraine la libération d'insuline. Celle-ci permet la resynthèse de glycogène et de TG

       E. Lors d'un stress important

qui peut etre : chirurgical, infectieux, traumatique ou thermique

On observe 3 phases :

 - la Ebb phase : réduction des dépenses énergétiques
diminution des hormones de contre-régulation (glucagon, cortisol et cat)
diminution du débit cardiaque et des apports
= état de sidération métabolique avec hypoxie tissulaire

 - la Flow phase : hypercatabolisme (augmentation de la dépense énergétique, majoration de la protéolyse et de la lipolyse, malnutrition protéo-énergétique). L'hypercatabolisme est proportionnel à l'agression :
°intervention chirurgical : +10% du catabolisme initial
°plusieurs traumatismes : +10-30%
°infection : +30-60%
°thermique : grands brûlés : situation maximale, de 50 à 110%, pour des brulures du 3eme degré sur +20% de la surface corporelle.

 - Phase de récupération : elle est plus ou moins longue selon les perturbations des 2 autres phases.

Conséquences : - augmentation de la sécrétion azotée urinaire par hydrolyse protéique
 - lipolyse importante : quotient respiratoire à 0,7
 - phénomène d'insulino-résistance : en effet, le débit glucosé hépatique augmente tellement que l'insuline n'arrive pas à le diminuer

Tableau récapitulatif